CNS-PNETs with C19MC amplification and/or LIN28 expression comprise a distinct histogenetic diagnostic and therapeutic entity

L'amplification du groupe oncogène de miARN C19MC et l'expression élevée de LIN28 ont été liées à un groupe nettement agressif de CNS-PNET cérébraux (groupe 1 CNS-PNET) survenant chez les jeunes enfants. Dans cette étude, nous avons cherché à évaluer la spécificité diagnostique de la C19MC et de la LIN28, ainsi que les spectres cliniques et biologiques des C19MC amplifiés et/ou des LIN28+ CNS-PNET. Nous avons interrogé 450 tumeurs cérébrales pédiatriques à l'aide d'analyses FISH et IHC et avons démontré que l'altération de C19MC est limitée à un sous-groupe de CNS-PNETs avec une expression élevée de LIN28 ; cependant, l'immunopositivité de LIN28 n'était pas exclusive aux CNS-PNETs mais a également été détectée dans une proportion d'autres tumeurs cérébrales pédiatriques malignes, y compris les tumeurs cérébrales rhabdoïdes et les gliomes malins. C19MC amplifié/LIN28+ groupe 1 CNS-PNETs survenaient majoritairement chez les enfants <4 ans ; une majorité survenait dans le cerveau mais 24 % (13/54) des tumeurs avaient des origines extra-cérébrales. Notamment, les CNS-PNET du groupe 1 englobaient plusieurs classes histologiques, notamment la tumeur embryonnaire avec neuropile abondante et rosettes vraies (ETANTR), le médulloépithéliome, l'épendymoblastome et les CNS-PNET à différenciation variable. De manière frappante, les analyses d'expression génique et de profilage de méthylation ont révélé une signature moléculaire commune enrichie pour les caractéristiques neuronales primitives, une expression élevée de LIN28/LIN28B et de DNMT3B pour tous les CNS-PNET du groupe 1, indépendamment de la localisation ou de l'histologie tumorale. Nos résultats collectifs suggèrent que les catégories histologiques actuelles connues de TNE-SCN qui comprennent les ETANTR, les médulloépithéliomes, les épendymoblastomes dans divers emplacements du SNC, comprennent une entité moléculaire et diagnostique commune et identifient les inhibiteurs de l'axe LIN28/let7/PI3K/mTOR et DNMT3B comme thérapeutiques prometteuses pour cette entité histogénétique distincte.

La amplificación del grupo de miARN oncogénico C19MC y la alta expresión de LIN28 se han relacionado con un grupo claramente agresivo de CNS-PNET cerebrales (CNS-PNET del grupo 1) que surgen en niños pequeños. En este estudio, buscamos evaluar la especificidad diagnóstica de C19MC y LIN28, y los espectros clínicos y biológicos de C19MC amplificado y/o LIN28+ CNS-PNET. Interrogamos 450 tumores cerebrales pediátricos utilizando análisis FISH e IHC y demostramos que la alteración de C19MC se restringe a un subgrupo de CNS-PNET con alta expresión de LIN28; sin embargo, la inmunopositividad de LIN28 no fue exclusiva de los CNS-PNET, sino que también se detectó en una proporción de otros tumores cerebrales pediátricos malignos, incluidos los tumores cerebrales rabdoides y los gliomas malignos. Las C19MC amplificadas/LIN28+ grupo 1 CNS-PNET surgieron predominantemente en niños <4 años; la mayoría surgió en el cerebro, pero el 24% (13/54) de los tumores tenían orígenes extracerebrales. En particular, los PNET del SNC del grupo 1 abarcaron varias clases histológicas, incluido el tumor embrionario con abundante neuropilo y rosetas verdaderas (ETANTR), meduloepitelioma, ependimoblastoma y PNET del SNC con diferenciación variable. Sorprendentemente, los análisis de perfiles de expresión génica y metilación revelaron una firma molecular común enriquecida para características neurales primitivas, alta expresión de LIN28/LIN28B y DNMT3B para todos los CNS-PNET del grupo 1, independientemente de la ubicación o histología tumoral. Nuestros hallazgos colectivos sugieren que las categorías histológicas conocidas actuales de CNS-PNET que incluyen ETANTR, meduloepiteliomas, ependimoblastomas en varias ubicaciones del SNC, comprenden una entidad molecular y de diagnóstico común e identifican inhibidores del eje LIN28/let7/PI3K/mTOR y DNMT3B como terapias prometedoras para esta entidad histogenética distinta.

Amplification of the C19MC oncogenic miRNA cluster and high LIN28 expression has been linked to a distinctly aggressive group of cerebral CNS-PNETs (group 1 CNS-PNETs) arising in young children. In this study, we sought to evaluate the diagnostic specificity of C19MC and LIN28, and the clinical and biological spectra of C19MC amplified and/or LIN28+ CNS-PNETs. We interrogated 450 pediatric brain tumors using FISH and IHC analyses and demonstrate that C19MC alteration is restricted to a sub-group of CNS-PNETs with high LIN28 expression; however, LIN28 immunopositivity was not exclusive to CNS-PNETs but was also detected in a proportion of other malignant pediatric brain tumors including rhabdoid brain tumors and malignant gliomas. C19MC amplified/LIN28+ group 1 CNS-PNETs arose predominantly in children <4 years old; a majority arose in the cerebrum but 24 % (13/54) of tumors had extra-cerebral origins. Notably, group 1 CNS-PNETs encompassed several histologic classes including embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR), medulloepithelioma, ependymoblastoma and CNS-PNETs with variable differentiation. Strikingly, gene expression and methylation profiling analyses revealed a common molecular signature enriched for primitive neural features, high LIN28/LIN28B and DNMT3B expression for all group 1 CNS-PNETs regardless of location or tumor histology. Our collective findings suggest that current known histologic categories of CNS-PNETs which include ETANTRs, medulloepitheliomas, ependymoblastomas in various CNS locations, comprise a common molecular and diagnostic entity and identify inhibitors of the LIN28/let7/PI3K/mTOR axis and DNMT3B as promising therapeutics for this distinct histogenetic entity.

تم ربط تضخيم مجموعة miRNA السرطانية C19MC وتعبير LIN28 العالي بمجموعة عدوانية بشكل واضح من CNS - PNETs الدماغية (المجموعة 1 CNS - PNETs) الناشئة عند الأطفال الصغار. في هذه الدراسة، سعينا إلى تقييم الخصوصية التشخيصية لـ C19MC و LIN28، والأطياف السريرية والبيولوجية لـ C19MC المضخمة و/أو LIN28 + CNS - PNETs. قمنا باستجواب 450 ورمًا في مخ الأطفال باستخدام تحليلات FISH و IHC وأثبتنا أن تغيير C19MC يقتصر على مجموعة فرعية من CNS - PNETs ذات تعبير LIN28 العالي ؛ ومع ذلك، لم تكن إيجابية مناعية LIN28 حصرية لـ CNS - PNETs ولكن تم اكتشافها أيضًا في نسبة من أورام مخ الأطفال الخبيثة الأخرى بما في ذلك أورام الدماغ الربدية والأورام الدبقية الخبيثة. تضخمت C19MC/LIN28+ المجموعة 1 CNS - PNETs نشأت في الغالب في الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 4 سنوات ؛ نشأت الغالبية في المخ ولكن 24 ٪ (13/54) من الأورام لها أصول خارج المخ. والجدير بالذكر أن المجموعة 1 CNS - PNETs شملت العديد من الفئات النسيجية بما في ذلك الورم الجنيني مع وفرة من الخلايا العصبية والورود الحقيقية (ETANTR)، والورم الظهاري النخاعي، والورم الأرومي البطاني العصبي و CNS - PNETs مع تمايز متغير. بشكل لافت للنظر، كشفت تحليلات التعبير الجيني والتنميط المثيل عن توقيع جزيئي مشترك غني بالسمات العصبية البدائية، وتعبير LIN28/LIN28B و DNMT3B العالي لجميع المجموعة 1 CNS - PNETs بغض النظر عن الموقع أو نسيج الورم. تشير نتائجنا الجماعية إلى أن الفئات النسيجية المعروفة الحالية من CNS - PNETs والتي تشمل ETANTRs والأورام الظهارية النخاعية والأورام البطانية العصبية في مواقع مختلفة من الجهاز العصبي المركزي، تشكل كيانًا جزيئيًا وتشخيصيًا مشتركًا وتحدد مثبطات محور LIN28/LET7/PI3K/mTOR و DNMT3B كعلاجات واعدة لهذا الكيان النسيجي المتميز.