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Mechanism-based non-animal evaluation system for the hazard identification and risk assessment of hepatotoxicity

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  • 動物を用いないメカニズムベースの肝毒性ポテンシャル把握及びリスク評価の検討

Abstract

【背景】化学物質の反復投与による毒性影響は、対象臓器や毒性応答が多岐に亘るため、その代替法開発は他の毒性評価に比べ遅れている。本研究では、反復投与毒性試験で主要な標的臓器である肝臓に焦点を絞り、肝毒性の主要なメカニズムに着目した in vitro 試験と既存の in silico 技術を用いて、肝毒性ポテンシャル及びリスク評価への有用性を確認した。<br>【方法】反復投与毒性試験データまたはヒト臨床データの存在する医薬品、化粧品、化学品原料を試験に供した。In vitro 試験では、HepaRG細胞を用い、細胞膜傷害、酸化ストレス、β酸化阻害、トリグリセリド蓄積を指標とし、肝細胞障害性、胆汁うっ滞、脂質代謝異常を評価した。また、既存のin silico モデルのうち、HESS、Multi-case, Derek Nexusを選択して in silico 評価に用いた。<br>【結果・考察】初めに肝毒性ポテンシャルの予測に対する有用性を確認したところ、in vitro 試験と in silico モデルの組み合わせ評価により、感度良く肝毒性ポテンシャルを検出可能であることが確認された。次に、 in vitro 試験での細胞応答量と、Cmax 等で示される生体への暴露量を比較したところ、肝障害を引き起こすことが知られている医薬品であるアミオダロン塩酸塩やシクロスポリンAでは、細胞応答量とCmax が近似した値を示すのに対し、家庭用製品に汎用され、ヒト健康影響に関するリスク評価にてリスクが小さいとの報告があるアミンオキシドに関しては、細胞応答量と推定Cmax の間に大きな違いがあることが確認された。<br>【結論】本研究の結果から in vitro 試験と in silico モデルを組み合わせた評価により、医薬品、化粧品、化学品の肝毒性を検出可能であり、in vitro 試験の細胞応答量を肝毒性のリスク判断に活用できる可能性が示唆された。

Journal

Details

  • CRID
    1390001205548140160
  • NII Article ID
    130005260935
  • DOI
    10.14869/toxpt.43.1.0_p-92
  • Text Lang
    ja
  • Data Source
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • Abstract License Flag
    Disallowed

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