概日時計機構を基盤としたバンコマイシン誘発性腎障害の発症機構解析

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<p>【目的】バンコマイシン（VCM）は、多剤耐性菌の治療薬として頻用される。しかしながら、VCM性腎障害の詳細な発症メカニズムは未解明であるため、腎障害発症に対する対処法は投薬中止しかない。一方で生体内の機能には概日リズムが存在するため、薬物の投与時刻は効果や副作用に大きく影響する。本研究では、この時間薬理学的観点に基づいた解析を行い、VCM性腎障害の詳細な発症機構を解明することを目的として研究を行った。【方法】片腎を摘出したICRマウス（1/2Nxマウス）にVCMを投与し、VCM性腎障害のモデルマウスとした。またマウスマクロファージ様細胞であるRAW264.7細胞を用いて、各種検討を行った。【結果・結論】マウスの休息期である午前9時または活動期である午後9時にVCMを1/2Nxマウスに投与した結果、午前9時の投与で尿細管の障害および糸球体濾過量（GFR）の低下が認められた。この投与時刻依存的な差異についてマイクロアレイ解析を起点とし、さらに細胞集団解析を行った。その結果、マクロファージ（Mφ）がVCM性腎障害の投与時刻依存的な差異への関与が示唆された。そこで、クロドロン酸リポソームを用いてMφを枯渇させた結果、午前9時のVCM投与で認められた尿細管障害が抑制され、VCM性腎障害の投与時刻依存的な差異が消失した。さらに、細胞集団解析により炎症促進的に機能するサブタイプであるM1 Mφの細胞集団の消失が認められ、M1 MφがこのVCM性腎障害の時刻差に関与していることが示唆された。この時刻差について詳細な解析を行うために、デキサメタゾン（DEX）処置により時計遺伝子を同調させたRAW264.7細胞にVCMを曝露した結果、DEX処置後の経過時間によって炎症性サイトカインの発現に差異が生じることが明らかとなった（１）。また、時計遺伝子の中核となるBmal1を欠損させたRAW264.7細胞にもVCM曝露による同様の検討を行った。その結果、野生型RAW264.7細胞で認められたDEX処置後の経過時間による炎症性サイトカインの発現の差異がBmal1欠損により消失した。【結論】本研究の結果からVCMがMφ内の時計遺伝子の分子機構を介して、VCM性腎障害の投与時刻依存的な差異を生じさせていることが示唆された。（１）Yoshida Y, Fukuda T, et al., J Pharmacol Exp Ther (2024)</p>

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詳細情報 詳細情報について

  • CRID
    1390306428914308224
  • DOI
    10.50993/jsptsuppl.45.0_50
  • ISSN
    24365580
  • 本文言語コード
    ja
  • データソース種別
    • JaLC
  • 抄録ライセンスフラグ
    使用不可

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