シスプラチン化学療法における新展開

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  • New developments in cisplatin chemotherapy for cancer

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シスプラチンは固形癌の治療に広く使われる最も有力な抗癌剤の1つである。その細胞傷害効果は, DNAとの複合体の形成に始まり, アポトーシス経路の活性化に至る。しかしながら, シスプラチンに対する耐性癌(獲得あるいは内因性)の出現が臨床上の大きな障害となっている。シスプラチン耐性についていくつかのメカニズムが同定された。例えば, 細胞内での薬剤蓄積の減少, 細胞内チオール化合物レベルの増加, DNA修復能の増強, そしてアポトーシス経路の変化などである。併用療法はこの耐性癌を克服するために長年にわたって検討され, 臨床上での適用も増加している癌治療法である。しかしながら, 併用療法によりさらに長期の生存が実現するかどうかは保証されてはいない。分化誘導療法はまだその歴史は浅いが, 併用療法の1分野として発展している。理論的には, 分化誘導療法の概念は癌細胞の分化を促進して増殖を停止させ, 抗癌剤とともに細胞死を導く療法である。研究された多くの分化誘導剤は, すでに臨床で使用されていたり, また将来有望であると考えられている。シスプラチン療法に対する生体の反応性の分子メカニズムはもっと明らかになると思われるので, 薬剤耐性癌を克服するための新たに有効な治療法を考え出すことは十分可能であり, さらなる研究成果が期待される。

Cisplatin is one of the most potent and widely used anticancer agents for the treatment of various solid cancers. Its cytotoxic mode of action is mediated by its interaction with DNA to form DNA adducts, thereby activating apoptosis. However, the development of resistance (acquired or intrinsic) to cisplatin is a major clinical problem. Several mechanisms are implicated in cisplatin resistance, including decreased intracellular drug accumulation, increased levels of cellular thiols, increased nucleotide excision-repair activity, and alterations of apoptotic pathways. Combination chemotherapy is one approach that has been explored to overcome cisplatin resistance, with increasing application in clinical practice. However, it remains unclear whether survival is further prolonged. Differentiation therapy is an area of combination chemotherapy still in its infancy. Theoretically, the concept of differentiation therapy involves inducing differentiation, decreasing cell proliferation, and inducing cell death. Many agents have been studied over the past few years and are already in use clinically or show future promise. Increased understanding of molecular mechanisms underlying the response to cisplatin-based therapy should lead to the development of novel and effective therapeutic approaches for reversing drug resistance in cancer.

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