ビスホスホネートと２価金属イオンとの拮抗によるアルカリ性ホスファターゼ活性の阻害

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  • Inhibition of alkaline phosphatase activity by competition between bisphosphonates and divalent metal ions

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抄録

ビスホスホネート（BP）によるALP活性抑制の報告があるが，その機構は不明な点が多い．そこで，ヒト組織非特異型ALP（骨型，肝臓型），及び組織特異型ALP（胎盤型）とマウス由来骨芽細胞様細胞であるMC3T3-E1細胞のALPに対する，窒素非含有型のclodronate，窒素含有型のrisedronate及びalendronateによるALP活性の阻害機構を検討した．Mg，Zn及びCa存在下の活性を，それぞれ，Mg-ALP，Zn-ALP及びCa-ALPとし，基質としてパラニトロフェニルリン酸（p NPP）あるいは無機ピロリン酸（PPi）を使用した．p NPPを基質とした骨型及び肝臓型の各ALP活性はclodronate，risedronate及びalendronateの濃度に依存して抑制された．Mg-ALPでは，各BPとMgとの拮抗が見られたが，Zn-及びCa-ALP活性におけるBPとZn及びCaとの拮抗は，Mg-ALPほど顕著ではなかった．また，clodronateと比較してrisedronate及びalendronateのほうが強いMg-ALP抑制作用を示し，阻害作用は窒素非含有型と比較して窒素含有型BPのほうが強いことが示唆された． PPiを基質とすると，clodronateはMC3T3-E1及びヒト胎盤型ALPのCa-ALP活性を，Caと拮抗して濃度依存性に抑制した．P-C-P結合を持つBPがP-O-P結合を持つ基質と拮抗する可能性を考えて，骨型及び肝臓型ALPを使用して，Mg-，Zn-及びCa-ALP活性のp NPP濃度依存性に対するclodronate，risedronate及びalendronateの影響を検討した．BPは濃度に依存して最大活性を抑制したがp NPPによる50％活性化濃度には顕著な影響を与えず，BPはALPの基質であるp NPPとは拮抗しないことを示唆した．以上の結果は，BPはALPの種類，基質，活性化する２価金属の種類に関係なく，２価金属イオンとの拮抗によりALP活性を阻害し，その作用は窒素含有型が非含有型と比較して強いことを示唆した．

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