細胞傷害性獲得における伸長ポリグルタミン鎖の重合体形成の重要性

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  • サイボウ ショウガイセイ カクトク ニ オケル シンチョウ ポリグルタミン サ ノ ジュウゴウタイ ケイセイ ノ ジュウヨウセイ
  • The Pivotal Role of Oligomerization in Expanded Polyglutamine for its Cytotoxicity

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抄録

ポリグルタミン病は, 原因遺伝子産物内に異常伸張したポリグルタミン鎖を持つ遺伝性神経変性疾患である. 伸長ポリグルタミン鎖そのものが細胞傷害性を持つと推定される. 伸長ポリグルタミン鎖は, βシー卜構造への構造変化を経て, 重合して多量体となり, 不溶性の封入体を形成する. 近年, 伸長ポリグルタミン鎖は, 封入体形成前の構造で, 細胞傷害性を持つことが明らかになった. 多量体構造に関してはシー卜様, もしくはチューブ様構造モデルが提唱されていた. 筆者は, この多量体構造を明らかにし, 多量体形成が細胞傷害牲獲得に重要か否かを検討した. 両端にドナーもしくはアクセプターの蛍光蛋白を付加した伸長ポリグルタミン鎖を用い, 蛍光共鳴エネルギー移動 (FRET) 法にて多量体構造を検討した. 仲良ポリグルタミン鎖による多量体は, シート様構造を取った場合に予想されるFRETを起こさなかった. また, 両端にドナー及びアクセプターの蛍光蛋白を付加した伸長ポリグルタミン鎖は, 一分子でFRETを起こし, 両端が近接した構造と推察された. このことから, 伸長ポリグルタミン鎖の多量体は, シリンダー構造が重合したチューブ構造と推察した. シリンダー構造であるが, 多量体に重合しない伸長ポリグルタミン鎖を用い, ポリグルタミン単量体の細胞傷害性について, 分化誘導したSH-SY5Y細胞にて検討した. 単量体のポリグルタミン鎖を発現する細胞では, ポリグルタミン鎖非発現細胞に比し, 有意な細胞傷害性は認めなかった. ポリグルタミン鎖の細胞傷害性獲得には重合体形成が重要である.

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