研究グループは、リファンピシンとレスベラトロールを併用して経鼻投与することで、リファンピシン単剤を投与した時よりも安全性と認知機能の改善作用が高く、傷んだ神経を修復するというリファンピシン単剤では見られなかった効果があることを明らかにしました。今後、安全で有効な認知症の予防点鼻薬の開発へとつながる研究成果として期待されます。リファンピシンは、結核やハンセン病などの治療に使われてきた抗生物質で、ジェネリック医薬品として安価に供給されています。レスベラトロールは天然のポリフェノールで、欧米では抗酸化サプリメントとして使われている安全性の高い物質です。認知症は、アミロイドβやタウと呼ばれるタンパク質が脳内で蓄積し、オリゴマーという状態となることで発症すると考えられています。本研究グループは以前、リファンピシンがオリゴマーを脳から除去し認知機能の改善作用があることを、モデルマウスを用いた研究で明らかにしました。しかし、リファンピシンには肝障害などの副作用があるなどの課題がありました。今回、本研究グループは、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症のモデルマウスにリファンピシンとレスベラトロールの合剤を週5日間、計4週間にわたり経鼻投与して、マウスの認知機能と脳の病理を観察しました。その結果、この合剤はマウスの認知機能を有意に向上させ、オリゴマーの蓄積を抑制し、海馬のシナプトフィジンレベルを回復させました。通常はリファンピシン投与で増加する肝障害マーカーである肝酵素の血中レベルも合剤投与では正常に保たれ、リファンピシン単剤では見られなかった脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現レベルも増加させるなど傷んだ神経細胞の修復も期待されます。これらの結果は、安全性と有効性の両面で、この合剤がリファンピシン単剤よりも優れていることを示しています。

Amyloidogenic protein oligomers are thought to play an important role in the pathogenesis of neurodegenerative dementia, including Alzheimer's disease, frontotemporal dementia, and dementia with Lewy bodies. Previously we demonstrated that oral or intranasal rifampicin improved the cognition of APP-, tau-, and α-synuclein-transgenic mice by reducing the amount of Aβ, tau, and α-synuclein oligomers in the brain. In the present study, to explore more effective and safer medications for dementia, we tested the drug combination of rifampicin and resveratrol, which is a multifunctional natural polyphenol with the potential to antagonize the adverse effects of rifampicin. The mixture was intranasally administered to APP-, tau-, and α-synuclein-transgenic mice, and their memory and oligomer-related pathologies were evaluated. Compared with rifampicin and resveratrol alone, the combinatorial medicine significantly improved mouse cognition, reduced amyloid oligomer accumulation, and recovered synaptophysin levels in the hippocampus. The plasma levels of liver enzymes, which reflect hepatic injury and normally increase by rifampicin treatment, remained normal by the combination treatment. Notably, resveratrol alone and the combinatorial medicine, but not rifampicin alone, enhanced the levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its precursor, pro-BDNF, in the hippocampus. Furthermore, the combination showed a synergistic effect in ameliorating mouse cognition. These results show the advantages of this combinatorial medicine with regards to safety and effectiveness over single-drug rifampicin. Our findings may provide a feasible means for the prevention of neurodegenerative dementia that targets toxic oligomers.