Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy(RVCL)関連変異型TREX1の炎症誘導と細胞毒性

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タイトル別名
  • RVCL-mutant TREX1 induces inflammation and cytotoxicity
  • Retinal Vasculopathy with Cerebral Leukoencephalopathy (RVCL)カンレン ヘンイガタ TREX1 ノ エンショウ ユウドウ ト サイボウ ドクセイ

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説明

Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy(RVCL)はDNA特異的3'-5'エキソヌクレアーゼ活性を持つthree-prime repair exonuclease 1(TREX1)の遺伝子変異によって発症する疾患群の一つである.成人期に脳腫瘍類似の病巣を来し,急速に進行し死に至る.TREX1は,小胞体に局在し,細胞質のDNAを分解し,DNA誘導性の自然免疫応答を抑制する.実際,エキソヌクレアーゼ活性が失活したTREX1遺伝子変異をもつ患者では若年より自己免疫性疾患を発症する.一方,RVCL関連変異型TREX1では,エキソヌクレアーゼ活性は残存する.よって炎症反応が惹起されるか不明である.今回,私は,まずRVCLの脳生検病理所見報告を渉猟し,炎症性変化の有無を検討した.その結果,9症例中7症例(77.8%)の脳病変で炎症性変化を認めた.次に,RVCLで最も頻度の多いp.Val235GlyfsTer6(V235fs)変異TREX1の細胞モデルを作製した.V235fs TREX1は,小胞体への局在を失った.さらに野生型TREX1に比して,インターフェロンα1とインターロイキン8が上昇すること,細胞死が亢進することを見出した.以上よりRVCLにおいても,変異型TREX1による炎症反応の亢進を介した細胞毒性機序の可能性を示した.

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