Prediction of dynamic allostery for the transmembrane domain of the sweet taste receptor subunit, TAS1R3

DOI 機関リポジトリ (HANDLE) PDF Web Site PubMed 被引用文献1件 オープンアクセス
  • 實松, 敬介
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学 九州大学大学院歯学府OBT研究センター 九州大学五感応用デバイス研究開発センター
  • 山本, 真隆人
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学 九州大学大学院歯学研究院総合歯科学
  • 永里, 侑貴
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学 九州大学大学院農学研究院生物資源環境科学府
  • 川端, 由子
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学
  • 渡邉, 雄
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学
  • 岩田, 周介
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学 九州大学五感応用デバイス研究開発センター
  • 髙井, 信吾
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学
  • 都甲, 潔
    九州大学五感応用デバイス研究開発センター 九州大学高等研究院
  • 松井, 利郎
    九州大学五感応用デバイス研究開発センター 九州大学大学院農学研究院生命機能科学府
  • 和田, 尚久
    九州大学大学院歯学研究院総合歯科学
  • 重村, 憲德
    九州大学大学院歯学府口腔常態制御学 九州大学五感応用デバイス研究開発センター

説明

The sweet taste receptor plays an essential role as an energy sensor by detecting carbohydrates. However, the dynamic mechanisms of receptor activation remain unclear. Here, we describe the interactions between the transmembrane domain of the G protein-coupled sweet receptor subunit, TAS1R3, and allosteric modulators. Molecular dynamics simulations reproduced species-specific sensitivity to ligands. We found that a human-specific sweetener, cyclamate, interacted with the mouse receptor as a negative allosteric modulator. Agonist-induced allostery during receptor activation was found to destabilize the intracellular part of the receptor, which potentially interfaces with the Gα subunit, through ionic lock opening. A common human variant (R757C) of the TAS1R3 exhibited a reduced response to sweet taste, in support of our predictions. Furthermore, histidine residues in the binding site acted as pH-sensitive microswitches to modulate the sensitivity to saccharin. This study provides important insights that may facilitate the prediction of dynamic activation mechanisms for other G protein-coupled receptors.

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