II型コラーゲン誘導関節炎発症の遺伝的素因 : サイトカイン産生能との関連

コラーゲン誘導関節炎(CIA)は, ヒトのリウマチ性関節炎や慢性炎症のモデルとして注目されている。Complete Freund's adjuvantと共にII型コラーゲンでマウスやラットを免疫すると, 多発性関節炎を容易に誘導することができる。CIAはMHCの特定のハプロタイプ(H-2^qまたはH-2^r)を有するマウスに限局して発症することが知られている。しかしながら同じH-2^qハプロタイプを有するマウスの中でも, DBA/1マウスはCIAに感受性であるのに対して, SWR/Jマウスは抵抗性であるという事実が存在する。このことはMHC以外にもCIA発症の遺伝的素因が存在することを示している。本論文では, H-2^qハプロタイプを有する2系統のマウス(DBA/1,SWR/J)を用いて, アジュバントとしてCIA発症に関与するペプチドグリカン刺激に対する反応性を検討した。その結果, DBA/1マウスはペプチドグリカンによく反応し, 主としてGM-CSFを多く産生するのに対して, SWR/Jマウスはペプチドグリカンに対する反応性が弱くGM-SFの産生量も少ないことがわかった。すなわち, II型コラーゲン関節炎誘導に用いられるcomplete Freund's adjuvantに含まれる細胞壁成分(アジュバント)に対する反応性のちがいがMHC以外のCIAの発症要因の1つとして重要であることが示された。

Collagen-induced arthritis (CIA) provides an experimental model of human reumatoid arthritis (RA) and chronic inflammatory disease. In mice susceptibility to CIA is restricted to the H-2 haplotype of the MHC (H-2^q or H-2^r). However, previous studies have provided evidence that the SWR/J strain is resistant to CIA despite bearing the susceptible H-2^q haplotype. These studies suggest that other genetic factors in addition to MHC regulate CIA susceptibility. Although several hypotheses correlating CIA susceptibility to the expression of C5 gene or Vβ polymorphism exist, there is a lack of consensus on the specific factors involved.In this study, designed to determine other genetic factors, I investigated differences between H-2^q mice strains (DBA/1,SWR/J) in cytokine production after stimulation with type 11 collagen (CID or some adjuvants.The results indicated that : (1)The incidence of CIA was very low in SWR/J strain despite retaining the susceptible haplotype H-2^q(2)In DBA/1 strain, CIA was induced at comparable rates (about 90%) by peptidoglycan (PG) substituted for the BCG component of complete Freund's adjuvant (CFA). With CII and incomplete Freund's adjuvant (ICFA) Iacking BCG or PG, the incidence of CIA was very low, indicating that adjuvants (BCG or PG) play essential roles in the onset of CIA.(3)CII itself was not very active in stimulating the replication of spleen mononuclear cells in either strain. In contrast, PG had extremely high activity in DBA/1 strain, but not in SWR/J strain.(4)Intraperitoneal PG injection induced the expression of GM-CSF and M-CSF mRNA in the lung of DBA/1 mice, but similar expression was not noted after treatment in SWR/J mice.These results suggest that strain-related differences in cytokine production in response to adjuvant (PG) stimulation play a very important role in CIA susceptibility in addition to the haplotype.