Effect of Soluble Form CTLA-4 on Spontaneous IgA Nephropathy in ddY Mice

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  • ddYマウスに自然発症するIgA腎症に対する可溶性CTLA-4の作用

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抄録

本研究は,ddYマウスにおけるCD28-B7を介したco-stimulatory signalの役割を解析することを目的とした.ddYマウスは,ヒトにおけるIgA腎症に類似した糸球体腎炎を自然発症するモデルマウスとして使用されている.今回の研究では,B7.1(CD80)とB7.2(CD86)に結合するCTLA-4(CD152)のfusion proteinを使用して,CD28-B7経路を阻害することにより,本モデルマウスにおける糸球体腎炎が抑制されるか否かについて検討した.各グループ(n=4)に対し,ヒトIgGのFcドメインのfusion protein(CTLA-4Ig)またはコントロールとしてhuman IgG_1を投与した.10～40週齢までの間,CTLA-4Igまたはhuman Igを100μgずつ週2回,腹腔内投与した.15週齢と40週齢の時点で,腎糸球体のIgA沈着を含む病理学的変化および機能的パラメーターとして血清クレアチニンや蛋白尿を測定した.40週齢の時点で,human Igを投与した群は進行性にIgAの顕著な沈着を伴う典型的なメサンギウム増殖性糸球体腎炎を発症した.一方,CTLA-4Igを投与した群は,メサンギウム増殖性の変化に乏しく,蛋白尿も減少した.免疫蛍光抗体法による観察では,CTLA-4Ig投与群で糸球体へのIgA沈着の減少が認められた.以上より,今回の研究において,我々はCD28-B7を介するco-stimulatory signalがIgA腎症の発症・進展において重要な役割を果たしている可能性を明らかにした.

The aim of the present study was to examine the role of CD28-B7 signaling in the development of glomerulonephritis in ddY mice, an animal model for IgA nephropathy (IgAN). To achieve this aim, we investigated whether or not the CTLA-4 (CD152) fusion protein, which binds to B7.1 (CD80) and B7.2 (CD86), affects glomerular pathological changes, including IgA deposition, or functional parameters, such as serum creatinine and proteinuria. Each group (n=4) was given either human CTLA-4 fused with human IgG (CTLA-4Ig) or control human Igd. All treated groups of mice were injected intraperitoneally at a dose of 0.1 mg twice a week for the duration of the study. Mice given control human Igd progressively developed typical mesangioproliferative glomerulonephritis, with remarkable glomerular IgA deposits. In contrast, mice treated with CTLA-4Ig showed a significant reduction in proteinuria and mesangioproliferative change, with an expansion of the mesangial matrix at 40 weeks of age. The serum IgA levels of these mice were considerably lower than those in mice given the control human Igd. A direct immunofluorescence study showed the reduction of glomerular IgA deposits in CTLA-4Ig-treated mice. We have demonstrated for the first time that the development of spontaneously occurring IgA nephropathy can be prevented in ddY mice by blocking the CD28-B7 interaction using a soluble form of CTLA-4Ig. These results suggest that a costimulatory signal via CD28-B7 may play a crucial role in the development and progression of IgAN.

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