Therapeutic Effects of Various Nitric Oxide Synthase Inhibitors on Septic Shock : Influence on Hemodynamics and Histopathological Changes

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  • 敗血症性ショックに対する各種の一酸化窒素合成酵素阻害剤の治療効果 : 血行動態および組織病理学的変化に対する影響

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抄録

敗血症性ショックに対する一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤の治療効果を,血行動態,組織における一酸化窒素(NO)産生,凝固線溶系および組織病理学的変化に対する影響について検討した.エンドトキシンショックに対するNOS阻害剤の昇圧効果はドブタミン(DOB)の昇圧効果と比較検討した.ペントバルビタール麻酔ラットを用い,エンドトキシン(5mg/kg iv)適用によりショックを発生させた.NOS阻害剤としては,非選択的NOS阻害剤N^G-monomethyl-L-arginine (L-NMMA),相対的誘導型NOS(iNOS)阻害剤S-methylisothiourea (SMT)およびiNOSに親和性のより高いONO-1714を用いた.エンドトキシンの静脈内適用により,初期にはNO産生は認められず,1～2時間後より徐々にNO産生がみられるようになり,4～6時間後にピークとなり,血圧はショック状態となった.この時NOS阻害剤あるいはDOBを投与すると,SMTおよびONO-1714では顕著な低血圧の改善がみられたが,L-NMMAの作用は軽度であり,DOBでは有意な血圧の変化はみられなかった.エンドトキシン適用により,組織病理学的変化として腎,肺,肝および小腸について検討したが,組織の出血,浮腫,壊死および血管内微小血栓が認められ,これらはNOS阻害剤の投与により,改善はみられず,却って一部組織像の増悪がみられた.エンドトキシンショック時のNOの増加による低血圧はNOS阻害剤によるNOの除去により改善されるが,侵襲時のサイトカイン放出による組織因子の遊離および白血球の活性化を介する組織傷害は,NOS-NO系と関係なく,NOS阻害剤の影響を受けず,却ってNOの除去は組織因子等の作用を増強して,組織像の一部増悪がみられたと考える.敗血症性ショックに対するNOS阻害剤による治療に際して,この組織傷害性への対処の検討が必要であると考える.

The effects of nitric oxide synthase (NOS) inhibitors were investigated on the hemodynamics, nitric oxide (NO) production, coagulofibrinolytic system and histopathological changes to prove their therapeutic efficacy in septic shock. Their hypertensive effects were compared with those of dobutamine (DOB). Rats under pentobarbital anesthesia were treated with endotoxin (5 mg/kg i.v.) to produce endotoxin shock. The NOS inhibitors used were: N^G-monomethyl-L-arginine (L-NMMA, a non-selective NOS inhibitor), S-methylisothiourea (SMT, a relatively selective inducible NOS inhibitor or iNOS), and ONO-1714 (a more selective iNOS inhibitor). Following an early quiescent state, NO production began gradually 1 to 2 hr after endotoxin administration and peaked in 4 to 6 hr resulting in hypotensive shock. Administering NOS inhibitors or DOB during the shock stage produced a marked amelioration of hypotension with SMT or ONO-1714, a slight improvement with L-NMMA, and no significant change with DOB. After endotoxin administration, the kidney, lung, liver, and small intestine, examined for histopathological changes, showed hemorrhage, edema, necrosis, and intravascular microthrombosis. The NOS inhibitors failed to correct these conditions, even exacerbating in some (a mechanism for the actions involved was discussed). The tissue damage and its treatment should be investigated further when NOS inhibitors are used to treat septic shock.

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