先天性サイトメガロウイルス感染症の実態と予防・治療の方向性

P(論文)

サイトメガロウイルス(CMV)は、胎盤を介して胎児に感染（先天性感染）し、胎児の流産・死産や出生児の小頭症・ 神経学的障害などを引き起こす。我々は先天性CMV 感染について、①実態調査、②既存薬での治療と新規薬剤開発、③ ワクチンの基礎検討を行ってきた。①出生2-3 週以内の尿中CMV の検出により先天性感染が診断可能であることを利用 して、濾紙を用いた簡便な尿採取・CMV 検査スクリーニング法を確立し、厚生労働科学研究班で2 万3 千人の新生児の スクリーニングを実施した。先天性代謝異常よりも多い新生児300 人に１人の頻度で先天性CMV 感染が発生し、その約 3 割が出生時に症状・異常を呈すること、年長同胞が主な感染源であることを明らかにした。②既存抗CMV 薬による新 生児治療は未承認であるため、研究班で基準を策定し、症候性児に限り治療を行い、ウイルス学的指標を解析した。その 結果、6 週間以上の長期投与が時として必要となること、血漿中ウイルス量が臨床症状と一定の相関があることを明らか にした。既存薬には副作用や耐性出現など限界があるため、新規薬剤の開発が求められている。そこで、CMV レポータ ー細胞を樹立し、約1 万のランダム化合物から新規抗CMV 化合物を探索した。同定した化合物の一つ1-(3,5-dichloro-4- pyridyl)piperidine-4-carboxamide は、感染初期に作用する新規化合物であり、小動物で抗CMV 活性が確認された。③妊娠 モルモットモデルを用いた解析から、糖蛋白B ベースのワクチンでは胎盤でのcell-to-cell でのウイルス増殖を阻害でき なかったことから、新たな方法論でのワクチン開発が重要と考えられた。新規薬剤・ワクチンが開発中であるため、当面 は妊婦の啓発が対策の鍵となる。

Congenital cytomegalovirus (CMV) infection causes birth and developmental disorders. CMV infection can be diagnosed via urine specimens collected within 2–3 weeks after birth. We studied the epidemiology and treatment of CMV infection as well as anti-CMV drugs and vaccines. First, we developed a rapid and convenient urine collection method and CMV detection assay using filter paper inserted into a diaper. Our study group, supported by funding from MHLW, screened 23,000 newborns using the CMV assay and found that the frequency of congenital CMV infection was 1 in 300 newborns, which is higher than any metabolic genetic defects. Around 30% of the infected infants exhibited clinical abnormalities at birth. Epidemiological analyses indicated that childto- pregnant mother was the main transmission route. Second, based on the protocol defined by the study group, some symptomatic patients were treated with anti-CMV drugs, and viral loads in these patients were analyzed. We found that treatment lasting >6 weeks was sometimes required and that viral loads in plasma specimens correlated with clinical manifestations. Because side effects and the development of resistance limit the use of available anti-CMV drugs and because there are only a few drugs in clinical trials, there is a need to develop new anti-CMV drugs. We established a CMV reporter cell line, screened 9,600 random compounds, and identified some compounds with anti-CMV activity. One of these compounds, DPPC, inhibited an early step of infection and was effective in an animal model. Third, in the congenital CMV infection model of guinea pigs, we found that the current vaccine strategy based on glycoprotein B cannot block cell-to-cell viral transmission in the placenta. Considering the current situation, the most effective method of CMV prevention may be to educate pregnant mothers to avoid viral exposure.