ボツリヌス毒素複合体の構造と機能

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  • Structure and Function of Botulinum Toxin Complex Complex
  • ボツリヌス ドクソ フクゴウタイ ノ コウゾウ ト キノウ

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抄録

ボツリヌス神経毒素(BoNT)は，自然界最強の毒素であり，コリン作動性シナプスからの神経伝達物質放出の阻害によって，ヒトや動物のボツリヌス症として知られる致死的な疾病を引き起こす。ボツリヌス菌株は，BoNTの抗原性の違いにより，AからG型の血清型に分類され，A，B，EおよびF型はヒトに対して，一方CおよびD型は動物や鳥類のボツリヌス症の原因物質とされている。全ての血清型のBoNTには各々の無毒成分タンパク質が非共有結合的に会合して大きな毒素複合体(TC)を形成する。培養液中では，BoNTと非毒非血球凝集素(NTNHA)の複合体(M-TC)とさらにM-TCに3種の血球凝集素(HA;HA-70，HA-33およびHA-17)が会合したより大きな複合体(L-TC)が存在する。これらのTCには，構成成分のいくつかには特定の部位には分子内切断(nick)があるため，SDS-PAGE上で多数のバンドが出現する。CおよびD型のボツリヌス菌株から毒素の精製中に著者らは偶然にも無傷のTC種を産生する特異的なD型菌4947株(D-4947)を見出した。本論文では，主に特異的D-4947のTCに関する主要な知見が述べられている。(1)CおよびD型TC構成成分(BoNT，NTNHAおよびHA-70)における菌体プロテアーゼあるいは自発的切断によるニック部位が特定された。(2)分離精製した各TC構成成分によるL-TCの再構成に成功し，その形成機構を明らかにし，各構成成分遺伝子の発現が調べられた。(3)各種培養細胞系を用いて，CおよびD型L-TCのHA-33が小腸内皮細胞透過において本質的な役割を果たしていた。(4)電顕観察およびHA-33/HA-17複合体のX線結晶解析により，個々のサブユニットが会合する経路と14量体からなるL-TC各サブユニットの立体的配置を初めて提唱した。(5)消化酵素耐性実験から，NTNHAがBoNTを消化から保護している決定的な証拠を提供した。また，NTNHA分子は1個の亜鉛分子を含み，BoNTとの構造的類似性が認められ，X線小角散乱分析からNTNHAの水溶液中での動的構造の性質が示された。

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