冠攣縮性狭心症患者由来iPS 細胞を用いた病態の解明; p122RhoGAP/DLC-1 とphospholipase C の役割

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タイトル別名
  • カンレンシュクセイ キョウシンショウ カンジャ ユライ iPS サイボウ オ モチイタ ビョウタイ ノ カイメイ : p122RhoGAP/DLC-1 ト phospholipase C ノ ヤクワリ
  • Experimental study for elucidating mechanism of coronary spasm using iPSC; role of p122 RhoGAP / DLC-1 and phospholipase C

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抄録

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【背景と目的】我々は冠攣縮性狭心症患者（CSA）の皮膚線維芽細胞の Phospholipase C（ PLC）活性が亢進していることを報告してきた。本研究は，冠攣縮性狭心症のメカニズムを解明するために，CSA 患者および対照被験者の皮膚線維芽細胞から人工多能性幹細胞（iPSC）を樹立し，更に，iPSCを平滑筋細胞（SMC）に分化誘導させ，CSA の病態に関与する細胞内Ca2+ 流入の分子機構を調べた。 【方法と結果】細胞内遊離Ca2+ 濃度（［Ca2+］i）はFura-2 AM を使用し測定した。アセチルコリン（ACh）10-4M 誘導性の［Ca2+］i は，対照iPSC 由来SMC と比しCSA iPSC 由来SMC で優位に上昇した（53±10 versus 129±24 nM, p <0.05）。前処理ジルチアゼム10-4M では，対照iPSC 由来SMC では42±1nM（p <0.05），CSA iPSC 由来SMC では72±10 nM（p <0.01）に抑制された。ウェスタンブロット解析の結果，TRPC3 およびPLC-δ1 は差はなかったが，p122RhoGAP/DLC-1 およびTRPC6 の蛋白発現は，対照iPSC 由来SMC と比しCSA iPSC 由来SMC で，それぞれ2.60±0.8および1.68±0.28倍増加していた（p ＜0.05）。PLC 活性は，対照iPSC 由来SMC に比しCSA iPSC 由来SMC において有意に高かった（3.12±1.28倍，p <0.05）。 【結論】DLC-1 およびTRPC6 タンパク質の過剰発現とPLC 活性の増強は，CSA 患者における細胞内［Ca2+］i 濃度の増加に寄与している。

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