Autocrine Induction of Invasive and Metastatic Phenotypes by the MIF-CXCR4 Axis in Drug-Resistant Human Colon Cancer Cells

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  • Anne-Frédérique Dessein
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Laurence Stechly
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Nicolas Jonckheere
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Patrick Dumont
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Didier Monté
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Emmanuelle Leteurtre
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Stéphanie Truant
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • François-René Pruvot
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Martin Figeac
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Mohamed Hebbar
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Charles-Henri Lecellier
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Thécla Lesuffleur
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Rodrigue Dessein
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Georges Grard
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Marie-José Dejonghe
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Yvan de Launoit
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Yasuhiro Furuichi
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Grégoire Prévost
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Nicole Porchet
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Christian Gespach
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France
  • Guillemette Huet
    Authors' Affiliations: 1INSERM U837, Eq-5 “Mucins, Epithelial Differentiation, and Carcinogenesis” and Faculté de Médecine, Jean-Pierre Aubert Research Centre, Université Lille 2, 2Centre de Biologie Pathologie, 3Department of Digestive and Transplantation Surgery and 4Université Lille Nord de France, UDSL, Plate-Forme de Génomique Fonctionnelle et Structurale, IRCL, 5Department of Medical Oncology, CHRU, and 6Institut de Biologie de Lille, UMR-8161 CNRS, Université Lille Nord de France, Institut Pasteur, Lille, France; 7Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR-5535 CNRS, Université Montpellier 1, Université Montpellier 2, Montpellier, France; 8INSERM UMRS-938, Eq-13 “Instabilité des Microsatellites et Cancers” and 9INSERM U673 and U938, Hôpital Saint Antoine, Université Pierre et Marie Curie 6, Paris, France; 10GeneCare Research Institute Co., Ltd., Kamakura, Japan; and 11IPSEN-Innovation, Institut H. Beaufour, Les Ulis, France

Abstract

<jats:title>Abstract</jats:title> <jats:p>Metastasis and drug resistance are major problems in cancer chemotherapy. The purpose of this work was to analyze the molecular mechanisms underlying the invasive potential of drug-resistant colon carcinoma cells. Cellular models included the parental HT-29 cell line and its drug-resistant derivatives selected after chronic treatment with either 5-fluorouracil, methotrexate, doxorubicin, or oxaliplatin. Drug-resistant invasive cells were compared with noninvasive cells using cDNA microarray, quantitative reverse transcription-PCR, flow cytometry, immunoblots, and ELISA. Functional and cellular signaling analyses were undertaken using pharmacologic inhibitors, function-blocking antibodies, and silencing by retrovirus-mediated RNA interference. 5-Fluorouracil– and methotrexate-resistant HT-29 cells expressing an invasive phenotype in collagen type I and a metastatic behavior in immunodeficient mice exhibited high expression of the chemokine receptor CXCR4. Macrophage migration-inhibitory factor (MIF) was identified as the critical autocrine CXCR4 ligand promoting invasion in drug-resistant colon carcinoma HT-29 cells. Silencing of CXCR4 and impairing the MIF-CXCR4 signaling pathways by ISO-1, pAb FL-115, AMD-3100, monoclonal antibody 12G5, and BIM-46187 abolished this aggressive phenotype. Induction of CXCR4 was associated with the upregulation of two genes encoding transcription factors previously shown to control CXCR4 expression (HIF-2α and ASCL2) and maintenance of intestinal stem cells (ASCL2). Enhanced CXCR4 expression was detected in liver metastases resected from patients with colon cancer treated by the standard FOLFOX regimen. Combination therapies targeting the CXCR4-MIF axis could potentially counteract the emergence of the invasive metastatic behavior in clonal derivatives of drug-resistant colon cancer cells. Cancer Res; 70(11); 4644–54. ©2010 AACR.</jats:p>

Journal

  • Cancer Research

    Cancer Research 70 (11), 4644-4654, 2010-06-01

    American Association for Cancer Research (AACR)

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