Role of TLR4 (Toll-Like Receptor 4) in N1/N2 Neutrophil Programming After Stroke

  • Alicia García-Culebras
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Violeta Durán-Laforet
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Carolina Peña-Martínez
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Ana Moraga
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Ivan Ballesteros
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Maria I. Cuartero
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Juan de la Parra
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Sara Palma-Tortosa
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Andres Hidalgo
    Area of Cell and Developmental Biology, Fundación Centro Nacional Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), Madrid, Spain, and Institute for Cardiovascular Prevention (IPEK), Ludwig-Maximillians-Universität München, Germany (A.H.)
  • Angel L. Corbí
    Departamento de Biología Celular, Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Madrid, Spain (A.L.C.).
  • Maria A. Moro
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)
  • Ignacio Lizasoain
    From the Unidad de Investigación Neurovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Universidad Complutense Madrid, and Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre (i+12), Madrid, Spain (A.G.-C., V.D.-L., C.P.-M., A.M., I.B., M.I.C., J.d.l.P., S.P.-T., M.A.M., I.L.)

抄録

<jats:sec> <jats:title>Background and Purpose—</jats:title> <jats:p>After stroke, the population of infiltrated neutrophils in the brain is heterogeneous, including a population of alternative neutrophils (N2) that express M2 phenotype markers. We explored the role of TLR4 (toll-like receptor 4) on neutrophil infiltration and polarization in this setting.</jats:p> </jats:sec> <jats:sec> <jats:title>Methods—</jats:title> <jats:p>Focal cerebral ischemia was induced by occlusion of the middle cerebral artery occlusion in TLR4-KO and WT (wild type) mice. Infarct size was measured by Nissl staining and magnetic resonance imaging. Leukocyte infiltration was quantified 48 hours after middle cerebral artery occlusion by immunofluorescence and flow cytometry. To elucidate mechanisms underlying TLR4-mediated N2 phenotype, a cDNA microarray analysis was performed in neutrophils isolated from blood 48 hours after stroke in WT and TLR4-KO mice.</jats:p> </jats:sec> <jats:sec> <jats:title>Results—</jats:title> <jats:p> As demonstrated previously, TLR4-deficient mice presented lesser infarct volumes than WT mice. TLR4-deficient mice showed higher density of infiltrated neutrophils 48 hours after stroke compared with WT mice, concomitantly to neuroprotection. Furthermore, cytometric and stereological analyses revealed an increased number of N2 neutrophils (YM1 <jats:sup>+</jats:sup> cells) into the ischemic core in TLR4-deficient mice, suggesting a protective effect of this neutrophil subset that was corroborated by depleting peripheral neutrophils or using mice with TLR4 genetically ablated in the myeloid lineage. Finally, cDNA microarray analysis in neutrophils, confirmed by quantitative polymerase chain reaction, showed that TLR4 modulates several pathways associated with ischemia-induced inflammation, migration of neutrophils into the parenchyma, and their functional priming, which might explain the opposite effect on outcome of the different neutrophil subsets. </jats:p> </jats:sec> <jats:sec> <jats:title>Conclusions—</jats:title> <jats:p>TLR4 deficiency increased the levels of alternative neutrophils (N2)—an effect associated with neuroprotection after stroke—supporting that modulation of neutrophil polarization is a major target of TLR4 and highlighting the crucial role of TLR4 at the peripheral level after stroke.</jats:p> </jats:sec> <jats:sec> <jats:title>Visual Overview—</jats:title> <jats:p> An online <jats:ext-link xmlns:xlink="http://www.w3.org/1999/xlink" ext-link-type="uri" xlink:href="visual overview">visual overview</jats:ext-link> is available for this article. </jats:p> </jats:sec>

収録刊行物

  • Stroke

    Stroke 50 (10), 2922-2932, 2019-10

    Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health)

被引用文献 (4)*注記

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