Pharmacological profiles and results of clinical studies of denosumab (RANMARK<sup>®</sup>), a human anti-RANKL antibody

DOI Web Site PubMed 76 References
  • 真嶋 修慈
    第一三共株式会社 研究開発本部 開発第二部
  • 和田 悌司
    第一三共株式会社 研究開発本部 癌研究所
  • 池田 貢
    第一三共株式会社 研究開発本部 開発第二部

Bibliographic Information

Other Title
  • ヒト型抗RANKL抗体デノスマブ（ランマーク<sup>®</sup>皮下注120 mg）の薬理学的特性と臨床試験成績
  • シンヤク ショウカイ ソウセツ ヒトガタ コウRANKL コウタイ デノスマブ(ランマーク ヒカ チュウ 120mg)ノ ヤクリガクテキ トクセイ ト リンショウ シケン セイセキ

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デノスマブ（ランマーク®）は，特異的かつ高い親和性でヒトreceptor activator of nuclear factor κB ligand（RANKL）に結合するヒト型抗RANKL抗体であり，2012年1月に「多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変」の適応で承認された．骨転移はしばしば生活に支障を来す骨関連合併症を引き起こすことが知られている．骨病変は，骨内に侵入したがん細胞が骨芽細胞等のRANKL発現を促し，それにより破骨細胞による骨吸収が亢進し，骨吸収により生じた増殖因子等ががん細胞のさらなる増殖を促すという悪循環により進行する．デノスマブはRANKLを阻害し，この悪循環を断ち切ることで骨病変の進展を抑制する．非臨床試験では，各種がん骨転移マウスモデルにおいて，RANKLの阻害により溶骨性骨病変の進行が抑制された．3つの無作為化二重盲検比較第III相試験は，種々の悪性腫瘍患者を対象に，ゾレドロン酸を対照薬とし，同一の試験デザイン，評価項目，統計手法を用い，デノスマブの有効性と安全性を評価した．その結果，デノスマブは悪性腫瘍の種類を問わず一貫した骨関連事象（skeletal-related event：SRE）抑制効果を示した．3つの第III相試験の併合解析では，デノスマブはゾレドロン酸と比較し，初回SRE発現リスクを17%（優越性：P<0.0001），初回および初回以降のSRE発現リスクを18%（優越性：P<0.0001）低下させた．抗悪性腫瘍薬の進歩により生存期間が延長しつつある中，QOLを著しく低下させるSREの制御は臨床的に重要である．デノスマブの副作用として，低カルシウム血症およびosteonecrosis of the jaw（ONJ）が認められた．低カルシウム血症についてはゾレドロン酸よりも発現頻度が高かった．デノスマブは簡便な皮下投与であり，腎機能障害による用量調節の必要はないものの，腎機能障害患者では低カルシウム血症を起こしやすいことから慎重な投与が必要である．ONJについては口腔内を清潔に保つなどして予防することが重要である．以上を踏まえ，本剤が多発性骨髄腫による骨病変および固形がん骨転移による骨病変の治療に貢献することを期待する．

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