Cellular and molecular mechanisms in drug-induced nephrotoxicity and its prevention
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- Yano Takahisa
- 九州大学病院 薬剤部
Bibliographic Information
- Other Title
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- 薬剤性腎障害の細胞分子機構と腎保護薬
- 受賞講演総説 薬剤性腎障害の細胞分子機構と腎保護薬
- ジュショウ コウエン ソウセツ ヤクザイセイジンショウガイ ノ サイボウ ブンシ キコウ ト ジンホゴヤク
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Abstract
薬剤性腎障害は,診断もしくは治療のために使用した医薬品による有害事象であり,実臨床における重要な課題の一つとされている.しかしながら多くの薬剤では腎障害の発現機序が不明であり,有効な対策法の確立には未だに至っていない.そこで著者らは,培養腎細胞や実験動物を用いて薬剤性腎障害評価モデルを作製し,各薬剤により生じる腎障害の細胞内分子機構の解明を行った.その結果,造影剤や抗MRSA薬バンコマイシンは腎尿細管細胞にアポトーシスを引き起こし,その発現はいずれもミトコンドリア機能障害に起因したカスパーゼ9およびカスパーゼ3活性化に基づくものであったが,その一方で詳細な細胞死分子機構は異なっていることが明らかとなった.造影剤は,スフィンゴ脂質であるセラミドのde novo合成を活性化し,Aktリン酸化ならびにCREBリン酸化の抑制に基づくBax/Bcl-2の発現変化によってミトコンドリア機能障害やアポトーシスを惹起するが,バンコマイシンは,ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの活性化を抑制し,スーパーオキシドを産生することでアポトーシスシグナルを誘導することを見出だした.一方,抗真菌薬アムホテリシンBは腎細胞にミトコンドリア機能障害に基づくネクローシスを引き起こしたが,その発現分子機構は主作用に類似したものであり,アムホテリシンBが腎細胞膜のコレステロールに結合して小孔を形成し,細胞内へのNa+流入を惹起すると共に小胞体やミトコンドリア由来のCa2+上昇を引き起こして細胞死に至ることが明らかになった.さらに,ミトコンドリア分子機構に基づく腎保護薬の研究を進めた結果,プロスタサイクリン誘導体ベラプロストが腎細胞内のcAMPレベルを上昇させ,造影剤腎障害に対して顕著な保護効果を示すことを見出だした.本研究により明らかとなった知見が,薬剤性腎障害の対策法の確立において一助となることを期待する.
Journal
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- Folia Pharmacologica Japonica
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Folia Pharmacologica Japonica 142 (4), 172-177, 2013
The Japanese Pharmacological Society
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Details 詳細情報について
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- CRID
- 1390001204274748928
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- NII Article ID
- 10031202971
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- NII Book ID
- AN00198335
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- COI
- 1:CAS:528:DC%2BC3sXhs1Oks7jP
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- ISSN
- 13478397
- 00155691
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- NDL BIB ID
- 024930671
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- PubMed
- 24107521
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- Text Lang
- ja
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- Data Source
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- JaLC
- NDL
- Crossref
- PubMed
- CiNii Articles
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- Abstract License Flag
- Disallowed