Reactive oxygen species signaling in the regulation of microglial functions — TRP channel-mediated novel mechanisms of microglial activation

DOI Web Site Web Site PubMed
  • Miyake Takahito
    京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野
  • Shirakawa Hisashi
    京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野
  • Nakagawa Takayuki
    京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野 京都大学医学部附属病院 薬剤部
  • Kaneko Shuji
    京都大学大学院 薬学研究科 生体機能解析学分野

Bibliographic Information

Other Title
  • ミクログリア細胞機能における活性酸素シグナリング～TRPチャネルを介した新しい細胞制御機構～
  • ミクログリア サイボウ キノウ ニ オケル カッセイ サンソ シグナリング : TRP チャネル オ カイシタ アタラシイ サイボウ セイギョ キコウ

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中枢神経系における免疫担当細胞であるミクログリアは，活性化時に多量の活性酸素種（reactive oxygen species：ROS）を産生・遊離することが知られているが，ミクログリアにおけるシグナル機能分子としてのROSの役割はほとんど明らかになっていない．Transient receptor potential（TRP）チャネルは細胞内外の様々な物理化学的変化によって開口するCa2＋透過型カチオンチャネルであり，ミクログリアにも多くのTRPチャネルが発現するが，ROSシグナリングとの関連を示唆する報告は非常に限られている．我々は以前，TRPM2欠損マウス由来ミクログリアではLPSおよびIFNγ刺激後のiNOS発現増大や一酸化窒素（NO）遊離が抑制されていることを報告した．そこでROSシグナリングに着目して詳細に検討したところ，LPSおよびIFNγ刺激の下流でNADPHオキシダーゼが活性化され，それにより産生されたROSがTRPM2を活性化し，細胞内Ca2＋濃度上昇やMAPキナーゼリン酸化を介してNO産生増大を引き起こすメカニズムが明らかとなった．また，マウス培養ミクログリアにTRPV1アゴニストであるカプサイシンを処置すると，遊走が増強されることを見出した．免疫細胞化学や電気生理学的およびCa2＋イメージング法を用いた解析によりTRPV1はミトコンドリアに発現し，その開口はミトコンドリアROS産生の増強，MAPキナーゼリン酸化を介してミクログリアの遊走を惹起することが明らかとなった．ミクログリアの機能変化や機能異常は各種病態と関連することが示されていることから，ミクログリアにおけるROSを介した機能制御機構の研究は，創薬研究において今後重要性を増すことが期待される．

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