どう捉える敗血症，いかに対処するエンドトキシン

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  • How to comprehend the pathophysiology of sepsis and treat the patients with endotoxemia?

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敗血症における臓器不全の発現には，侵入病原微生物に対する過剰炎症反応が重要である。しかし，この理論的根拠は，高用量のエンドトキシン（ET）や細菌によるサイトカインストームモデルでの基礎研究結果であり，臨床病態を必ずしも反映しない。過剰炎症反応では説明できない臓器不全の遷延が予後を規定している。敗血症の病態は以下のような視点からの捉えることができる。（1）過剰炎症反応は，従来考えられていたほど長期間に及ばず，早期からの免疫抑制状態の存在が示唆される。剖検で共通してみられる細胞死は，リンパ球と腸上皮細胞のapoptosisであり，免疫担当細胞のapoptosisは急性期からの免疫抑制に関与しうる。（2）組織学的変化では説明のできない臓器機能障害には，ミトコンドリア機能障害が注目されている。細胞死がわずかであるにもかかわらず，臓器機能障害が認められることを支持するものであり，cytopathic hypoxiaとして捉えうる。ETは詳細に研究されている毒素であり，生理的状態の消化管内に約25gが貯蔵されるが，生体への少量の投与により敗血症病態が再現される。従来のETを標的とした抗体による臨床研究では転帰の改善を証明しえたものはない。EUPHAS trialは，腹腔内感染によるsevere sepsis/septic shockを対象として，ポリミキシンB固定化ファイバーによる血液吸着療法（PMX-DHP）による，（1）循環動態，（2）呼吸機能，SOFA（sequential organ failure assessment）score，28日死亡率などを検討したものである。PMX-DHPは循環動態の改善のみでなく，28日死亡率の改善を示し，中間解析にて中止基準を満たしたため64例にて中止された。本治験に関わる疑問点は，（1）ETレベルが測定されていないが，ET除去により効果が得られたものか？ （2）治療対象として重要な白血球減少，血小板減少症例が含まれていない，（3）標準療法群では循環動態の改善がないのか？　（4）標準療法群の28日死亡率 53%は高すぎないか？　（5）ETの完全な除去が重要か？　PMX-DHPは免疫抑制状態を改善するか？　（6）64例エントリーでの中止は尚早，などが挙げられる。本治験結果は，わが国の診療を再認識するとともに，世界に影響を与える可能性がある。

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