Regulation of cardiac mitochondrial quality control by reactive sulfur species

NISHIDA Motohiro

doi:10.14869/toxpt.43.1.0_s13-1

増殖能をもたない心筋細胞は、ミトコンドリアの分裂と融合を繰り返すことで自身の品質（恒常性）を管理し、高いエネルギー産生能を維持している。我々は、ミトコンドリア分裂を促進するGTP結合タンパク質dynamin-related protein 1 (Drp1)が様々な親電子物質による心臓のストレス適応から不適応へのシグナル変換の鍵分子となることを新たに見出した。外因性の親電子物質であるメチル水銀（MeHg）をマウスに低濃度曝露した後、大動脈狭窄（TAC）を施したところ、圧負荷誘発性の突然死および左室機能低下、心臓リモデリングが顕著に増悪した。MeHg曝露マウス心臓において、心機能に変化はなかったもののミトコンドリアの著しい分裂が観察された。MeHgは心筋Drp1のGTP結合活性を有意に上昇させること、Drp1阻害剤Mdivi-1や活性イオウ（Na₂S₄）の処置によってMeHg曝露心筋細胞におけるメカニカルストレス誘発性細胞死が抑制されることを明らかにした。一方、心筋梗塞後のマウス心臓においても梗塞周辺領域で顕著なミトコンドリア分裂が観察され、確かにDrp1のGTP結合活性の一過的な増加が観察された。しかし、心筋梗塞４週間後の心臓では、Drp1のGTP結合活性が完全に低下しているにもかかわらず、ミトコンドリア分裂が有意に増加しており、この過程には内因性活性イオウの枯渇に伴うDrp1の酸化的二量体形成が関与することを明らかにした。以上の結果は、Drp1の酸化的翻訳後修飾によるミトコンドリア品質管理異常が心臓のストレス適応から不適応への移行を促進する原因となること、システインパースルフィド／ポリスルフィドをはじめとする活性イオウがその抑制因子として働くことを強く示唆している。

Regulation of cardiac mitochondrial quality control by reactive sulfur species

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