HLA遺伝子導入マウス由来細胞を用いた特異体質薬物毒性メカニズムの解析

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タイトル別名
  • Analysis of mechanism of idiosyncratic adverse drug reactions using the cells derived from HLA transgenic mice

抄録

【背景・目的】<br>近年、ゲノムワイド解析により薬剤性過敏症やSJS/TEN、薬剤性肝障害などの特異体質薬物毒性の発症とヒト白血球抗原(HLA)多型との関連性が、多数報告されている。これら毒性は、関連HLA多型による薬物抗原の提示に起因する免疫応答が原因となるが、組織特異的に発症するメカニズムは未だ不明である。そこで我々は、HLA-B*57:01多型がリスク因子となる抗HIV薬のアバカビル(ABC)服用による皮膚毒性に着目し、当研究室独自に作出したHLA-B*57:01 Tg マウス(B*57:01-Tg)由来の細胞を用いて、皮膚特異的な発症メカニズムを究明することを目的に検討を行った。<br>【方法】B*57:01-Tg 及び、B*57:03-Tg (HLA-B*57:03はABCを提示しない)からケラチノサイト(KC)、骨髄細胞由来樹状細胞(BM-DC)を単離・培養し、(1)ABC曝露時のKCにおける各種mRNA発現量 (2)ABCを曝露したKCの培養上清でBM-DCを培養したときの活性化マーカー(CD86)発現割合の評価を行った。<br>【結果・考察】(1)B*57:01-Tg由来KC特異的かつABC濃度依存的に、IL-1β、IFN-γのmRNA発現量の上昇を確認した。(2)ABCを曝露したB*57:01-Tg由来KCの培養上清を用いてBM-DCを培養することにより、CD86陽性の割合が上昇することを認めた。また、これらの現象はB*57:03-Tg由来のKCを用いた検討からは確認されなかった。以上の結果から、KCのHLA多型依存的な薬物曝露に伴う免疫応答、及びそれに付随したDCの活性化が、皮膚組織特異的な毒性発現に関与することが示唆された。我々が見出した組織構成細胞のHLA多型依存的な免疫応答は過去に例のない現象であり、新規毒性予測基盤の構築にも寄与しうるものと期待している。

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詳細情報 詳細情報について

  • CRID
    1390001205549282688
  • NII論文ID
    130006582179
  • DOI
    10.14869/toxpt.44.1.0_p-32
  • 本文言語コード
    ja
  • データソース種別
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • 抄録ライセンスフラグ
    使用不可

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