Nonclinical safety assessment of tofacitinib in the juvenile rat and monkey

DOI
  • HARADA Takuma
    DSRD-Tokyo, Drug Safety Research & Development, Pfizer Japan Inc.
  • BOWMAN Christopher J
    DSRD Groton Laboratories, Pfizer Worldwide Research and Development
  • MARK Collinge
    DSRD Groton Laboratories, Pfizer Worldwide Research and Development
  • RADI Zaher A
    DSRD Groton Laboratories, Pfizer Worldwide Research and Development
  • KAWABATA Thomas T
    DSRD Groton Laboratories, Pfizer Worldwide Research and Development
  • VOGEL Mark W
    DSRD Groton Laboratories, Pfizer Worldwide Research and Development
  • BALL Douglas J
    DSRD Groton Laboratories, Pfizer Worldwide Research and Development

Bibliographic Information

Other Title
  • 幼若ラットおよび幼若サルにおけるトファシチニブの非臨床毒性評価

Abstract

トファシチニブクエン酸塩は，本邦初のヤヌスキナーゼ（JAK）阻害作用を有する経口投与が可能な低分子の関節リウマチに対する分子標的治療薬として承認されている。JAKはリンパ球の活性化，増殖および機能制御時などのサイトカイン受容体の活性化（細胞内シグナル伝達）に重要な役割をもつ。今回，2歳齢以上の若年性特発性関節炎患者への適用取得を目的に，幼若動物（ラットおよびサル）を用いた毒性試験を実施した。先に実施した成熟動物での毒性所見に基づき，免疫系，造血系および生殖器系を中心に評価した。14ヵ月齢のサルを用いた39週間投与試験（26週間回復性試験を含む）では，赤血球パラメータの低下，リンパ球数ならびにリンパ球サブセットの減少，T 細胞依存性抗体反応の低下および免疫臓器の重量低下がみられたが，いずれも休薬により回復または回復傾向を示した。ヒトの2歳齢にほぼ相当すると考えられる3週齢のラットを用いた1ヵ月投与投与試験（2ヵ月間回復性試験を含む）では，投与終了時に免疫系や血液パラメータへの影響がみられたが，休薬により完全に回復した。このように，幼若ラットおよび幼若サルに認められた免疫系および造血系に対する影響はJAK阻害に起因すると考えられ，成熟動物でみられたものと同程度の可逆性変化であった。加えて，トファシチニブを離乳時（3週齢）から性成熟まで投与して受胎能への影響を検討したところ，雌雄いずれの受胎能にも影響はみられなかった。<br>以上のように，幼若ラットおよび幼若サルに対してトファシチニブは成熟動物でみられた以外の毒性あるいは不可逆性の変化を生じることはなく，感受性も成熟動物と同等であった。これらの非臨床試験成績は小児での臨床試験実施に際しての本剤の非臨床試験での安全性を示すものと考えられた。

Journal

Details 詳細情報について

  • CRID
    1390001205549959552
  • NII Article ID
    130005483484
  • DOI
    10.14869/toxpt.42.1.0_p-211
  • Text Lang
    ja
  • Data Source
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • Abstract License Flag
    Disallowed

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