p53転写非依存性アポトーシス誘導経路に特異的に作用する亜鉛キレート化剤の作用機構解析

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  • Mechanism of a zinc chelator acts specifically by inhibiting p53-mediated transcription-independent apoptotic pathway

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抄録

p53依存性アポトーシス経路には、p53の標的遺伝子の転写活性化を介した⌈転写依存性経路⌋だけでなく、ミトコンドリアのBcl-2ファミリー分子とp53が直接結合することでアポトーシスが誘導される⌈転写非依存性経路⌋と呼ばれる分岐経路があることが知られている。しかしながら、細胞や組織における両経路の寄与の割合はいまだ不明な点が多い。 両経路の寄与の程度を明らかにするためには、一方の経路を特異的に阻害する薬剤の開発が不可欠であるが、このようなp53阻害剤は、これ迄のところ、転写非依存性経路の特異的阻害剤とされるピフィスリンμ（PFTμ）だけであった。また、PFTμは、骨髄死相当線量の放射線からマウスを防護することも報告されているが、我々が行った追試では、全身照射マウスの放射線防護効果は認められず、転写非依存性経路の抑制が放射線防護上、重要であるか否かについて確定的な結論が得られていなかった。 亜鉛キレート化剤の一部は、p53のDNA結合ドメイン中に配位する亜鉛イオンに作用し、p53を不活性化させることが報告されている。我々は、p53標的遺伝子の発現誘導に影響を及ぼさず、転写非依存性経路を抑制する亜鉛キレート化剤として、5,7-bis(N,N-dimethylaminosulfonyl)-8-quinolinol (bis(DMAS)-QOH)を見出した。さらに、PFTμとの比較では、bis(DMAS)-QOHは、PFTμよりも低い細胞毒性、高いアポトーシス抑制効果を示した。これらの結果は、bis(DMAS)-QOHが、PFTμよりも優れた転写非依存性経路阻害剤となる可能性を示していると考えられ、この分岐経路の役割の解明に有用な阻害剤・防護剤となることが期待される。

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