Diclofenacの反応性代謝物に及ぼすLipopolysaccharideの生体内影響

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タイトル別名
  • In vivo effect of lipopolysaccharide on reactive metabolites of diclofenac in rats

抄録

【目的】特異体質性薬剤毒性（IDT）の発症機序は不明であるが，免疫系及び反応性代謝物の関与が示唆されている。Lipopolysaccharide （LPS）により免疫系を賦活化された動物は，IDTモデルとしての有用性が報告されているが，LPSは薬物代謝酵素も制御するため， 反応性代謝物の生成に関してもLPSが何らかの影響を与えている可能性が推察される。今回，反応性代謝物として知られるquinone imineを経由して代謝されるdiclofenac（DCF）をIDTの肝障害モデル化合物として用い，in vivo条件下でのDCFの反応性代謝物生成に 及ぼすLPSの影響について検討した。<BR> 【方法】7週齢の雄性ラット（Crl.CD（SD））にLPSを静脈内投与し，肝ミクロソームを調製した。肝ミクロソーム中のP450含量，テス トステロン及びDCFの水酸化酵素活性を測定した。さらに，dansyl-GSHを捕捉剤として，DCFのGSH付加体量を測定した。次に， LPSを前処置したラットにDCFを腹腔内投与し，肝臓中の共有結合したDCF及びその水酸化体を測定した。別途，肝障害マーカー（ALT 及びAST）を測定した。<BR> 【結果】LPS及びDCFの併用投与により，各単独投与時に比してALT及びASTの上昇が認められた。肝ミクロソーム中のP450含量，テ ストステロン及びDCFの水酸化酵素活性は，LPSの投与量の増加に伴って減少し，LPSによる明らかな代謝抑制が認められた。また， DCFのGSH付加体もLPSの代謝抑制に伴った減少が認められた。肝臓中の共有結合したDCF及び4’-水酸化体は，LPSの代謝抑制に伴 う減少はみられず，むしろ5-水酸化体は有意に増加した。以上より，LPSはDCFの肝代謝を抑制すると考えられるが，生体内では，反 応性代謝物に対して別に何らかの影響を及ぼすと考えられた。

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キーワード

詳細情報 詳細情報について

  • CRID
    1390001205659001088
  • NII論文ID
    130007003914
  • DOI
    10.14869/toxp.37.0.280.0
  • 本文言語コード
    ja
  • データソース種別
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • 抄録ライセンスフラグ
    使用不可

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