書誌事項
- タイトル別名
-
- Coordination chemogenetics for regulation of glutamate receptors in neuron
抄録
<p>細胞膜受容体は，細胞外の情報を細胞内へと伝達する．多くの受容体は，相同性の高いサブタイプからなるタンパク質ファミリーに属し，その発現量や発現部位は厳密に制御され，それぞれ固有の生理機能を有する．動物個体あるいは組織における細胞種選択的な受容体の機能解明が望まれるが，従来の薬理学的手法や遺伝子工学手法では，高い時間分解能における細胞種およびサブタイプ選択的な受容体の活性制御は難しい．近年，化学と遺伝子工学を融合させることで，それぞれの手法の欠点を補ったケモジェネティクスが着目されている．DREADDをはじめとするケモジェネティクスは，特定の細胞種の機能制御を可能としたが，その多くは標的とする受容体の機能解明には不向きであった．そのような背景の下，我々は，配位化学と遺伝子工学を組み合わせた配位ケモジェネティクスを開発し，グルタミン酸受容体の人為的活性化に成功した．イオンチャネル型グルタミン酸受容体の一種であるGluA2に関して，変異型GluA2とそれを選択的に活性化できる金属錯体（Pd（bpy））を用いることで，培養神経細胞において細胞選択的なGluA2の活性化に成功した．また，代謝型グルタミン酸受容体の一種であるmGlu1においては，変異型mGlu1ノックインマウスから得られる小脳スライスを用いることで，記憶や学習の細胞基盤であるシナプス可塑性をPd（bpy）により惹起できた．更に，様々な脳部位に発現するmGlu1を同時に制御すべく，細胞種に対して直交的なmGlu1活性化法も開発した．配位化学を用いたこの戦略は，活性化だけでなく，受容体選択的な阻害にも使える．また，配位ケモジェネティクスの特徴として，通常の阻害薬とは異なり遅い結合解離が挙げられる．以上，配位ケモジェネティクスは，結合特性の観点からもユニークな細胞選択的な受容体制御法と言える．</p>
収録刊行物
-
- 日本薬理学雑誌
-
日本薬理学雑誌 157 (5), 366-370, 2022
公益社団法人 日本薬理学会