慢性腎臓病および糖尿病性腎症における硫化水素の関与

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  • Role of hydrogen sulfide in chronic kidney disease and diabetic nephropathy
  • マンセイ ジンゾウビョウ オヨビ トウニョウビョウセイジンショウ ニ オケル リュウカ スイソ ノ カンヨ

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硫化水素（H2S）は，有毒で時には致死的なガスであるが，一酸化窒素（NO）および一酸化炭素（CO）に加えて第3のガストランスミッターとして，その生物学的機能が近年大きく注目されている．特に神経系，心血管系，消化器系では，神経伝達物質，血圧のコントロール，インスリン分泌などに深く関与していることが確認され，さらに炎症やアポトーシス，酸化ストレスの誘導にも重要な働きをしている．さらにH2Sの発現不全状態は，高血圧，動脈硬化，心筋梗塞，糖尿病など生活習慣病の主要な病態を引き起こす．急性腎傷害（AKI）は，直接生命予後に影響する病態として近年注目されている．虚血腎障害モデルに対して，H2Sドナーの投与により組織傷害および腎機能が改善されたことから，H2Sは虚血性AKIに対する重要な治療標的として期待される．また，H2Sは内皮細胞上のアンジオテンシン変換酵素（ACE）の活性の抑制効果がある．さらに，ホモシステインは，I型アンジオテンシンII受容体（AT1R）の発現を誘導する．このため，高ホモシステイン血症に伴うH2S産生低下は，ACE活性の上昇と血管のAT1R発現増加を介して，高血圧や腎の線維化を誘導する．一方，高ホモシステイン血症は慢性腎臓病の主要な危険因子であるが，ホモシステインはH2Sの基質であることから，H2S合成酵素（CBS，CSE）の発現不全に由来する内因性H2S産生低下状態を反映した病態として理解されるようになってきた．糖尿病および糖尿病性腎症に関しては，H2Sは直接膵でのインスリン分泌に関与し，糖尿病発症に深くかかわることが示された．高血糖に由来する糸球体でのNO発現低下は，内皮細胞障害により糖尿病性腎症における糸球体病変の発症・進展に深く関与し，CSE発現低下に伴うH2S産生低下は，尿細管・間質での虚血障害を進行させ，腎機能低下が進行すると考えられる．

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