Apelin-APJ system: from discovery to therapeutic target

DOI Web Site PubMed 58 References
  • Kasai Atsushi
    Department of Psychiatry, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, University of California, Los Angeles

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Other Title
  • アペリン–APJシステムの機能と病態生理
  • アペリン – APJ システム ノ キノウ ト ビョウタイ セイリ

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Abstract

近年，ヒトや他の動物種の遺伝子配列が解読され，それに伴い新たなGタンパク質共役型受容体（GPCR）が発見され，これらの大部分が内因性のリガンドが不明なオーファンGPCRであることが明らかになってきた．本稿では，その中の一つで1998年に脱オーファン化したGタンパク質共役型受容体APJとその内因性リガンドであるアペリンのこれまでの研究について概説する．アペリンは13アミノ酸からなるペプチドで，その配列はマウスからヒトまで保存されている．APJはアンジオテンシンII受容体AT1とヘテロダイマーを形成することでアンジオテンシンIIの血圧上昇作用を阻害する内因性の拮抗システムとして機能していることが示されている．その他，アペリン–APJシステムは，血管内皮細胞に対し強力な増殖作用を示し，様々な生理的な血管形成および，病態時の血管新生に関与していることが明らかになってきた．さらに，既存の血管内皮増殖因子（VEGF）によりAPJの発現が，塩基性繊維芽細胞増殖因子（FGF2）やアンジオポエチン／Tie2システムによりアペリンの発現がそれぞれ上昇することから，既存の主要な血管新生因子とのクロストークが示されている．一方で，細胞内シグナルでは，VEGFなどのPKC/Raf/MEK経路とは独立してAkt/mTOR/p70S6キナーゼを介して細胞増殖作用を示すことが報告されている．また，アペリンは低酸素に誘導されることや，糖尿病網膜症などのマウスモデルにおいて発現上昇が生理的な血管形成時よりも劇的に高いことから，虚血性血管新生が関与する病態形成に強く関与することが考えられる．これらの疾患では抗VEGF中和抗体が臨床応用され始めたが，それに伴いいくつかの問題点が挙げられている．そのためVEGFシグナルとは独立した経路を持つアペリン–APJシステムを標的とした新規治療薬がこの問題点を解決できる可能性が考えられる．

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