腸炎関連大腸癌モデルマウスにおけるSmad2/3リンカー部リン酸化の発癌との関連性についての検討

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  • Carcinogenic and stem cell-like phenotypes of Smad2/3 linker phosphorylation in a mouse model of colitis-associated colorectal cancer
  • チョウエン カンレン ダイチョウガン モデルマウス ニ オケル Smad2/3 リンカーブ リンサンカ ノ ハツガン ト ノ カンレンセイ ニ ツイテ ノ ケントウ

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抄録

<p>【背景・目的】Smad2/3蛋白はTGF-β受容体においてC末端が，MAPキナーゼやCDK4でリンカー部がリン酸化される．散発性大腸癌では変異を起こした癌細胞は腫瘍抑制性 （pSmad3C-Ser） から腫瘍原性 （pSmad3L-Ser） のSmad経路を示し，Smad2/3蛋白の特定のリンカー部スレオニンがリン酸化（pSmad2/3L-Thr） された正常大腸上皮細胞は幹細胞様形質を示すことがこれまでの我々の検討により明らかになった．腸炎関連大腸癌モデルマウスを作製し，これらにつき検討した．</p><p>【方法】アゾキシメタン （AOM） とDSSをICRマウスに投与し （AOM/DSSマウス）， 10・20週後に組織を回収した．肉眼・組織像を観察後，切片を作製し （蛍光） 免疫染色法 （pSmad3C-Ser, pSmad3L-Ser, c-Myc, Ki67, β-catenin, CDK4, cyclinD1, Sox9, pSmad2/3L-Thr）にて蛋白発現を検討した．</p><p>【結果】AOM/DSSマウスは正常ICRマウスと比較し，大腸長は短縮し，炎症スコアは増加していた．20週後のAOM/DSSマウスでは10週後より腫瘍数が増加し，腫瘍には，Ki67，核・細胞質内のβ-catenin, cyclinD1, Sox9が瀰漫性に発現していた．pSmad3L-Ser陽性細胞数は，正常ICRマウス，AOM/DSSマウスの非腫瘍部，腫瘍部と次第に増加していた．pSmad2/3L-Thr陽性細胞は正常マウスとAOM/DSSマウスの非腫瘍部では腺底部に認められ，腫瘍部では先端付近に多く認められた．腫瘍部のpSmad2/3L-Thr陽性細胞はKi67陰性，核・細胞質内のβ-catenin陽性，CDK4陽性であった．</p><p>【結論】pSmad3L-Serシグナルは腸炎関連大腸癌モデルマウスにおいても早期から発現し，pSmad2/3L-Thr陽性細胞は腫瘍幹細胞の可能性が示唆された．</p>

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