GF-βand HGF Transmit the Signals through JNK-Dependent Smad3 Phosphorylation at the Linker Regions

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  • Smad3リンカー部リン酸化を介したTGF-βとHGFシグナル伝達のクロストーク機構の解明
  • 〔関西医科大学医学会賞〕受賞 Smad3リンカー部リン酸化を介したTGF-βとHGFシグナル伝達のクロストーク機構の解明
  • カンサイイカ ダイガク イガクカイショウ ジュショウ Smad3 リンカーブ リン サンカ オ カイシタ TGF ベータ ト HGF シグナル デンタツ ノ クロストーク キコウ ノ カイメイ
  • GF-^|^beta;and HGF Transmit the Signals through JNK-Dependent Smad3 Phosphorylation at the Linker Regions

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Hepatocyte growth factor (HGF)はTransforming growth factor-β(TGF-β)シグナルに相乗的にも拮抗的にも作用するが,そのクロストークの分子生物学的機構はまだよく分かっていない.TGF-β 受容体により調節されるR-Smadのリンカー部とC末部のリン酸化を特異的に認識する抗体を用いることにより,HGFもTGF-β も共に正常胃粘膜細胞のJNK経路を活性化し,その後内在性R-Smadのリンカー部のリン酸化を誘導することが分かった.しかし,この時C末部のリン酸化はHGFでは活性化されなかった.活性化されたJNKがR-Smadを直接リン酸化することはInvitrokinaseassayにても確かめられた.よって,R-Smadのリンカー部はHGFとTGF-β の共通のリン酸化部位であることが分かった.HGFとTGF-β の同時刺激によりリン酸化したR-SmadはSmad4と結合し,核移行を促進した.JNK阻害剤であるSP600125にてのHGFとTGF-β による細胞浸潤能の抑制により,HGFとTGF-β を含むJNK経路の活性化は細胞浸潤能を調節していることが分かった.さらに言えばHGFとTGEBの同時刺激はSmad3のリンカー部のリン酸化増強を介し,プラスミノーゲン・アクチベーター阻害因子Type1を増加させ,これに対して,HGFはSmad3のC末部のリン酸化抑制を介し,TGF-β によるp15INK4Bプロモーターの活性化を抑制した.結論として,HGFとTGF-β はJNKを介したR-Smadのリンカー部の利リン酸化によりシグナルを相加的に伝達していることを明らかにした.

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