Urinary biomarkers for detecting drug-induced renal lesions in cynomolgus monkeys

UCHINO Hiroshi, FUJISHIMA Junko, FUKUOKA Kaori, KAMIKURI Akira, ASAHI Takayuki, IWAKIRI Teppei, TABUCHI Shugo, YABUUCHI Kaori, NAKAMA Kazuhiro, CHATANI Fumio, HIRAI Terumasa, SAMESHIMA Hidenobu

doi:10.14869/toxpt.41.1.0_p-105

【背景】薬剤誘発性の腎障害を評価するためのバイオマーカー（BM）として血清中の尿素窒素（UN）とクレアチニン（CRN）が用いられている．これらが異常値を示すのは腎機能低下後であり，より早期に腎障害を検出できるBMが必要である．今回，尿中BMとして蛋白，アルブミン（ALB），β₂-マイクログロブリン（B2M），クラステリン（CLU）およびシスタチンC（CysC）について検討した．【方法】カニクイザル雄3匹（計9匹）に近位尿細管のS1およびS2部位を障害するゲンタマイシン（GM）の40?mg/kg/日を1週間皮下，S3部位を障害するシスプラチン（CSP）の3?mg/kgを単回静脈内，糸球体を障害するピューロマイシンアミノヌクレオシド（PAN）の60?mg/kgを単回静脈内投与し，投与0，3および6日目に尿（2時間新鮮尿および16時間蓄尿）を，また，投与1，4および7日目（剖検日）に血清を採取した．自動分析装置を用いて血清中のUNとCRN，尿中の蛋白，ALBおよびB2MならびにELISA法でCLUとCysCを測定した．【結果】GM群では投与0日目の新鮮尿で蛋白，ALBおよびB2Mの増加，投与6日目では全項目に最大の増加がみられた．UNとCRNは投与7日目のみに増加がみられた．腎臓の病理組織学的検査では尿細管に好塩基性変化，変性・壊死，硝子円柱，硝子滴および単核細胞浸潤がみられた．CSP群の新鮮尿では投与0日目に蛋白およびALBの増加が，6日目にはB2MとCLUに最大の増加が，UNとCRNは投与4日目から増加がみられた．尿細管に好塩基性変化，細胞性／硝子性円柱，単核細胞浸潤がみられたが，GM群でみられた変性・壊死や硝子滴はなかった．PAN群では投与0日目の新鮮尿と蓄尿でそれぞれALBとCLUの軽度な増加がみられたが，病理組織学的変化はなかった．【結論】尿中BMは血清中のUNやCRNよりも早い時期に変化を示した．各腎障害惹起物質の作用部位は異なるが，サルにおける腎障害の早期検出には，自動分析装置を用いた尿中ALBの測定が有用と考えられた．

Urinary biomarkers for detecting drug-induced renal lesions in cynomolgus monkeys

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