Problem in pharmacokinetics of a compound metabolized by Non-CYP enzyme: A case study of MAO and AOX metabolism

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  • Non-CYP酵素で代謝される化合物の薬物動態上の問題点―MAOおよびAOXの事例―

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弊社における低分子化合物開発において、CYPによる代謝が原因となる低バイオアベイラビリティーや薬物間相互作用を起こすような化合物を過去に経験したことから、スクリーニング段階でヒト肝ミクロソームを用いたCYP代謝安定性を中心に評価してきた。Fms-like Tyrosine kinase 3（FLT3）阻害薬のランダムスクリーニングにおいて見出されたリード化合物の代謝安定性を評価したとき、マウス肝ミクロソームにおける代謝固有クリアランスが大きく、マウスでは低曝露であった。マウスを用いて薬効評価化合物を絞込む必要があったことから、マウスとヒト肝ミクロソームを用いて代謝安定性評価を行い、リード化合物より代謝的に安定な化合物の取得を目指した。両ミクロソームにおいて代謝的に安定な化合物はマウスやラットで良好なBAを示し、そのうちin vivoで強薬理活性を示す化合物が開発候補として選択された。高次評価として肝細胞を用いて肝クリアランス予測を行ったところ、ラットでは肝細胞からの予測値がin vivo実測値を反映していたものの、サルでは実測値が予測値と大きく乖離し、実測値は肝血流量を超えていた。更にヒト肝細胞による肝クリアランス予測値から、ヒトでも高クリアランスとなることが懸念された。詳細に検討したところ、サルとヒトの主代謝経路はマウスやラットとは異なり、主にMonoamine oxidase B（MAO-B）及びAldehyde oxidase（AOX）により代謝されることが見出された。さらにこれら代謝酵素による代謝中間体は反応性代謝物である可能性が示唆され、代謝中間体が血漿蛋白に結合することやAOXを不可逆的に阻害することが確認された。このように、肝MsによるCYPの代謝安定性を指標に化合物を選択する場合、Non-CYP代謝を見落とすことがあり、薬物動態や安全性上の問題につながる可能性がある。本発表ではこの化合物において見出された問題やその回避方法について共有したい。

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Details 詳細情報について

  • CRID
    1390282680525410176
  • NII Article ID
    130005468839
  • DOI
    10.14869/toxpt.41.1.0_s20-6
  • Text Lang
    ja
  • Data Source
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • Abstract License Flag
    Disallowed

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