Reevaluating the results of clinical trials for In-house compound, which elevated serum transaminase levels in human, using a mechanistic model of drug induced liver injury, DILIsym®

HASEGAWA Jun, SAITO Ryuta, KINO Ichiro, ARUGA Chinami, MIYOSHI Fumihiko, SHIMIZU Toshinobu

doi:10.14869/toxpt.44.1.0_p-3

医薬品開発において，臨床試験や市販後に初めて毒性が発現したことで開発中止／市場撤退を余儀なくされた事例が数多く知られており，特に肝毒性は非臨床試験結果に基づくヒト予測精度が十分とは言えない毒性の一つである．そのため，ヒトにおける肝毒性の早期予測を目的としたin vitro毒性試験系が数多く開発されてきたが，それぞれの試験結果から個別の毒性発現機序に関する肝毒性リスクを把握することは可能であっても，複数のin vitro試験結果を定量的に解釈する難易度は高く，また患者集団の背景，個人差を考慮したリスク評価にも課題は残っている．<br>　このような課題に対して近年ではモデリング＆シミュレーションを活用し，コンピューター上に作成したバーチャルなヒト集団に対する薬剤の影響を予測することでヒトでの副作用リスクを評価する手法が注目されており，弊社が参画しているDILI-simコンソーシアムでは，ヒトや動物における肝毒性を定量的に予測するシミュレーションモデルDILIsym^®が開発されている． <br>　弊社開発品であるCompound Xは非臨床試験及び健常人を対象としたP1試験で大きな毒性懸念はなかったが，患者を対象としたP2a試験でALT高値が用量依存的に高頻度で認められ，これが主要因となって開発中止に至った．ALT高値の要因解析を目的として，Compound X及びその代謝物を用いたin vitro肝毒性リスク評価試験（hBSEP阻害，ミトコンドリア機能，反応性代謝物生成）を実施した．さらにこの結果をDILIsym^®の入力パラメータとして臨床試験の再解析を実施したところ，P2a試験における患者層が反応性代謝物に高感受性である可能性が示され，ALT高値の要因が推定された．以上の結果から，DILIsym^®は従来の肝毒性評価手法のみでは困難であった患者層の背景を考慮したヒト肝毒性リスク予測を実現し得る評価手法であることが示された．

Reevaluating the results of clinical trials for In-house compound, which elevated serum transaminase levels in human, using a mechanistic model of drug induced liver injury, DILIsym®

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