Molecular mechanisms of novel cytotoxicity caused by anticancerous gefitinib

TSUCHIDA Mei, SEKIGUCHI Yuto, KUDOH Yuki, HIRATA Yusuke, NOGUCHI Takuya, MATSUZAWA Atsushi

doi:10.14869/toxpt.44.1.0_o-44

ゲフィチニブは上皮成長因子受容体 (EGFR)のチロシンキナーゼ活性を阻害することで抗腫瘍作用を示す分子標的薬であり、現在、日本においてはEGFR遺伝子変異陽性の再発または手術不能非小細胞肺癌に適応を持つ。一方で、ゲフィチニブは肺障害・間質性肺炎などの重篤な副作用を発症することが問題となっているが、その発症メカニズムはほとんど明らかとされていない。最近の研究から、ゲフィチニブがEGFR以外の因子に対しても作用することが判明し、EGFR以外の因子による複合的な作用によってゲフィチニブの副作用が引き起こされる可能性が示唆されている。そこで我々は、ゲフィチニブによる副作用発症・毒性発現の機序の解明を目的として、ゲフィチニブが誘導する細胞応答について解析を行った。ゲフィチニブを細胞に処置すると濃度依存的・時間依存的に細胞死を誘導するが、我々は、細胞死を誘導しない低濃度のゲフィチニブがFasリガンドやTNFαなどの炎症性サイトカインによるアポトーシスを亢進させることを見出した。また、ゲフィチニブはNF-κBの正の調節因子であるcIAP1やTRAF2のタンパク質レベルでの発現量を減少させ、TNFαが誘導するNF-κBの活性化を抑制したことから、この抑制がアポトーシスの感受性を亢進させていることが示唆された。一方で、ゲフィチニブの処置により、オートファジーの選択的基質であるp62の凝集・蓄積が観察された。p62のノックアウト細胞では、ゲフィチニブの処置によってさらにアポトーシスの感受性が亢進したことから、p62依存的な凝集体形成がゲフィチニブのアポトーシス亢進作用に関与していることが示唆された。本会では、ゲフィチニブによる新規細胞毒性亢進作用の分子機序について議論したい。

Molecular mechanisms of novel cytotoxicity caused by anticancerous gefitinib

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