Establishment and characterization of a mouse model of rhabdomyolysis by combined use of statin and fibrate

WATANABE Katsuhito, ODA Shingo, AKAI Sho, YOKOI Tsuyoshi

doi:10.14869/toxpt.44.1.0_p-256

【背景・目的】横紋筋融解症は血中CPKの上昇および腎不全などの多臓器障害が認められ、後天性横紋筋融解症の50%は薬剤により惹起される。スタチンは副作用として横紋筋融解症を惹起することが知られており、その発症率はフィブラートとの併用により10倍になることが報告されている。しかし、現在までに医薬品による横紋筋融解症動物モデルは確立されていない。本研究では、スタチンおよびフィブラートの併用により横紋筋融解症マウスモデルを作出し、その発症機序の解明を目的とした。【方法】雌性C57BL/6Jマウスに絶食条件下、buthionine sulfoximine (BSO) を腹腔内投与後、lovastatin (LV)、gemfibrozil (GF) の経口投与を1日1回3日間反復した。LV最終投与24時間後に骨格筋、腎臓および血漿を採取し、CPK、AST、ALT値の測定、mRNA発現量解析、病理組織学的検査等を行った。また、経時的血中薬物濃度の測定および種々なスタチンのCPK値への影響を検討した。【結果・考察】BSO/LV/GF群のみで、血中CPK、AST、ALTおよび骨格筋特異的なmiR-206の顕著な上昇が認められた。また、骨格筋ではheme oxygenase-1およびmetallothionein 2のmRNA発現誘導に加え、caspase 3/7活性の亢進が認められたことから、酸化ストレスによるアポトーシスの関与が示唆された。さらにBSO/LV/GF群では腎障害マーカーであるlipocalin 2の著明な発現に加え、腎近位尿細管において空胞化が認められたことから、横紋筋融解症が示唆された。本モデルはLVのみならず種々なスタチンの副作用を検出した。【結論】本研究では薬物の併用による横紋筋融解症動物モデルの作出に成功した。本モデルが非臨床において骨格筋障害性の予測試験系となる可能性を示した。

Establishment and characterization of a mouse model of rhabdomyolysis by combined use of statin and fibrate

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