p53転写非依存性アポトーシス経路に特異的に作用する亜鉛キレート化剤の作用機構解析

DOI
  • 内田 孝俊
    東理大・理工・応用生物
  • 森田 明典
    東理大・理工・応用生物 東理大・総合研究機構・がん医療基盤科学技術研究センター 広島大・原医研・放射線医療開発
  • 大谷 聡一郎
    東理大・理工・応用生物
  • 花屋 堅悟
    東理大・薬・生命創薬
  • 王 冰
    放医研・リスク低減化研究プログラム・積極的防護研究チーム
  • 田中 薫
    放医研・リスク低減化研究プログラム・積極的防護研究チーム
  • 細井 義夫
    広島大・原医研・放射線医療開発
  • 青木 伸
    東理大・総合研究機構・がん医療基盤科学技術研究センター 東理大・薬・生命創薬
  • 池北 雅彦
    東理大・理工・応用生物

書誌事項

タイトル別名
  • The mechanism of Zinc chelator bis(DMAS)-QOH to specifically affects p53-mediated transcription-independent apoptotic pathway

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抄録

p53依存性アポトーシス経路には、p53の標的遺伝子の転写活性化を介した「転写依存性経路」だけでなく、ミトコンドリアのBcl-2ファミリー分子とp53が直接結合することでアポトーシスが誘導される「転写非依存性経路」と呼ばれる分岐経路があることが知られている。しかしながら、細胞や組織における両経路の寄与の割合はいまだ不明な点が多い。 両経路の寄与の程度を明らかにするためには、一方の経路を特異的に阻害する薬剤の開発が不可欠であるが、このようなp53阻害剤は、これ迄のところ、転写非依存性経路の特異的阻害剤とされるピフィスリンµ（PFTµ）だけであった。また、PFTµは、骨髄死相当線量の放射線からマウスを防護することも報告されているが、我々が行った追試では、全身照射マウスの放射線防護効果は認められず、転写非依存性経路の抑制が放射線防護上、重要であるか否かについて確定的な結論が得られていなかった。 亜鉛キレート化剤の一部は、p53のDNA結合ドメイン中に配位する亜鉛イオンに作用し、p53を不活性化させることが報告されている。我々は、p53標的遺伝子の発現誘導に影響を及ぼさず、転写非依存性経路を抑制する亜鉛キレート化剤として、5,7-bis(N,N-dimethylaminosulfonyl)-8-quinolinol (bis(DMAS)-QOH)を見出した。さらに、PFTµとの比較では、bis(DMAS)-QOHは、PFTµよりも低い細胞毒性、高いアポトーシス抑制効果を示した。これらの結果は、bis(DMAS)-QOHが、PFTµよりも優れた転写非依存性経路阻害剤となる可能性を示していると考えられ、この分岐経路の役割の解明に有用な阻害剤・防護剤となることが期待される。今後はマウスモデルでの放射線防護効果の検証及びbis(DAMS)-QOHの転写非依存性経路への特異性に関する機構を詳細に解明していく予定である。

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