代謝物の安全性確保において考慮すべき要因

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タイトル別名
  • Considerrations for safety testing of drug metabolites

抄録

投与された薬物は、ほとんどの場合に代謝物として尿または胆汁中に排泄されることから、代謝物が毒性発現の原因となる場合が多い。薬物の毒性は、非特異体質性(Intrinsic)と特異体質性(Idiosyncratic)に大別され、前者は、個体差が無く、遺伝子多型の影響が無く、投与量依存的に発現し、実験動物で検証可能であり、未変化体が毒性を示す場合もあるが、反応性代謝物の関与が明確になる場合があり、薬物暴露後短時間で発現し、免疫反応は介在しない。後者は逆の特徴を示し、特に投与量非依存的に発現し、発現頻度は低く、薬物暴露後の発現に時間を要し、反応性代謝物の介在が示唆されるが、多くの場合にその同定は困難である。 　近年の薬物代謝研究の進展により、第一相や第二相酵素について、膨大なデータが蓄積されている。前臨床試験においては、遺伝子発現酵素を用いた検討により、反応の定性・定量的な予測が行われる。また、ヒト由来試料を用いて、反応経路の再現や酵素阻害や酵素誘導の検討を定量的に行うことが出来る。特にヒトヘパトサイトが日常的に使用できることが貢献している。 　薬物の毒性発現には大きな種差が存在することが、ヒトへの外挿を困難にしている。　定量的な種差の場合には、適切な動物種を選択や、in vitroの手法によりヒトを外挿することが可能である。しかし、ヒト特異的代謝経路や代謝物が存在する定性的な種差の場合には、適切な動物種や試験法が無く毒性予測は一般に難しい。 　反応性代謝物は、ヒドロキシアミン、エポキシドやキノンに代表される親電子性代謝物が多く、アポトーシスや発ガンに関連し、フリーラジカルは、脂質過酸化や酸化ストレスで知られている。これらの反応性代謝物を手がかりに様々な手法を駆使して、ヒトでの毒性発現を予測・回避するために努力が重ねられている。

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詳細情報 詳細情報について

  • CRID
    1390282680635832704
  • NII論文ID
    130007003997
  • DOI
    10.14869/toxp.34.0.531.0
  • 本文言語コード
    ja
  • データソース種別
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • 抄録ライセンスフラグ
    使用不可

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