Coumarin-induced hepatotoxicity: a toxicogenomics approach for assessment of human health risk

Uehara Takeki, Kiyosawa Naoki, Shimizu Toshinobu, Omura Kou, Hirode Mitsuhiro, Imazawa Takayoshi, Ono Atsushi, Miyagishima Toshikazu, Urushidani Tetsuro, Nagao Taku

doi:10.14869/toxp.33.0.175.0

【緒言】創薬初期ステージにおいて,医薬品候補化合物の毒性及びヒトでの副作用を迅速かつ効率的に評価・予測する為の基盤技術としてトキシコゲノミクスが注目されている．トキシコゲノミクスプロジェクト（TGP）では,医薬品を中心とした約150化合物について，ラット肝臓，ラット初代培養肝細胞及びヒト初代培養肝細胞の各評価系における一連の曝露試験を実施し，大規模なトキシコゲノミクスデータベースを構築している．本研究では，種差のブリッジングを考慮した安全性研究の一例として，クマリンの肝毒性種差に関するトキシコゲノミクス解析結果について報告する．【方法】TGPデータベースを用い，クマリン曝露後24時間の遺伝子発現プロファイルに注目し，ラット，ヒト間での肝毒性発現感受性差を比較した．【結果】クマリンを投与したラット肝臓では，グルタチオン枯渇や酸化ストレスなどのクマリンの肝毒性発現メカニズムに密接に関連する多数の遺伝子の発現変動が確認された．これらの遺伝子の中から，ラット肝細胞においても用量依存的に発現変動を示すマーカー遺伝子を選抜し，ラット肝細胞及びヒト肝細胞の両試験間でその発現変動プロファイルを比較した．その結果，両試験系において,選抜したマーカー遺伝子の発現プロファイル変動は同様の傾向を示したものの,変動の程度はラットで顕著であった．【考察】今回，トキシコゲノミクス手法を用いた解析により，ヒトでのクマリンに対する肝毒性発現の低感受性を示唆するデータが得られた．文献的に，肝臓におけるクマリンの毒性代謝物の無毒化速度に種差が存在することが報告されており，今回の結果は，こうした代謝プロファイルの種差を反映するものと推察された．以上，従来の毒性学的アプローチに加え，トキシコゲノミクス手法を応用することで，種差のブリッジングを考慮した毒性評価が可能となると考えられた．

Coumarin-induced hepatotoxicity: a toxicogenomics approach for assessment of human health risk

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