変異原性・有害性発現経路に基づく肝がん誘発薬物予測QSARモデルの構築及び特徴解析

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タイトル別名
  • QSAR modeling and characterization of drugs inducing liver cancer based on mutagenicity and molecular initiating event of AOPs

抄録

<p>【目的】</p><p>　肝がんのリスク因子には、変異原性物質の暴露及び化合物の内分泌撹乱作用が挙げられる。従って、これらは潜在的肝がん誘発薬物の特定に必要な評価項目となりうる。そこで、肝がん誘発薬物をFAERS（JAPIC AERS）によって定義するとともに、化学構造記述子、変異原性、及び核内受容体/ストレス応答パスウェイ（MIE）に対するアゴニスト/アンタゴニスト活性を用いて、肝がん誘発薬物の識別を行う機械学習モデルの構築を試みた。さらに、予測モデルの特徴量の重要度から、肝がん誘発に寄与する有害性発現経路を取得した。</p><p>【方法】</p><p>　Tox21化合物ライブラリ及びAmes試験データセットを用い、59種のMIE及びAmes試験に対する活性判別モデルを構築した。この際、各MIEにつきスコア値が１以上、及び40以上を活性と定義する２種の判別モデルを、それぞれ構築した。次に、FAERSを用い、各医薬品に対して、有害事象に対する報告オッズ比とフィッシャーの正確確率検定によるp値を算出した。二つの統計量を用いた散布図により、肝がん誘発薬物を定義した。次に、FAERS収載医薬品を対象に、化学構造記述子、MIE及びAmes活性値を特徴量とした肝がん誘発薬物識別モデルを構築した。この際、医薬品のMIE及びAmes活性値を、構築したMIE及びAmes活性判別モデルの予測値によって補完した。さらに、構築された予測モデルの特徴量の重要度を算定し、肝がん発症に寄与する要因の解析に供した。</p><p>【結果・考察】</p><p>　各MIE活性及び変異原性予測モデルの予測性能を外部検証法によって評価し、良好なモデルの構築を確認した。さらに、これらのモデルを用いて予測した医薬品のMIE、変異原性予測値を用いて、肝がん誘発薬物の予測モデルの構築を達成した。さらに、本予測モデルを精査することで、肝がんの誘発に関連する種々の化学構造及び生理活性情報を推定した。</p>

収録刊行物

詳細情報 詳細情報について

  • CRID
    1390567172568471296
  • NII論文ID
    130007898514
  • DOI
    10.14869/toxpt.47.1.0_p-97s
  • 本文言語コード
    ja
  • データソース種別
    • JaLC
    • CiNii Articles
  • 抄録ライセンスフラグ
    使用不可

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