[Regular Paper] Separation of Cell-cell Communication Inhibitory Activity and Cytotoxicity of the Golgi Mannosidase Inhibitors by Structural Modifications

DOI JASI Web Site Web Site 22 References
  • Koyama Ryosuke
    Graduate School of Bioresource Sciences, Nihon University
  • Kano Yui
    Graduate School of Bioresource Sciences, Nihon University
  • Mizutani Ayaka
    College of Bioresource Sciences, Nihon University
  • Hirano Takako
    Graduate School of Bioresource Sciences, Nihon University College of Bioresource Sciences, Nihon University
  • Nishio Toshiyuki
    Graduate School of Bioresource Sciences, Nihon University College of Bioresource Sciences, Nihon University
  • Hakamata Wataru
    Graduate School of Bioresource Sciences, Nihon University College of Bioresource Sciences, Nihon University

Bibliographic Information

Other Title
  • 【報文】　ゴルジ体マンノシダーゼ阻害剤の構造修飾による細胞間コミュニケーション阻害活性と細胞毒性の分離
  • ゴルジ体マンノシダーゼ阻害剤の構造修飾による細胞間コミュニケーション阻害活性と細胞毒性の分離
  • ゴルジタイ マンノシダーゼ ソガイザイ ノ コウゾウ シュウショク ニ ヨル サイボウ カン コミュニケーション ソガイ カッセイ ト サイボウ ドクセイ ノ ブンリ

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Abstract

<p>がん腫瘍の化学療法において，腫瘍深部に位置するがん幹細胞への抗がん薬の適切な送達は重要な課題である．抗がん薬未送達によるがん幹細胞の生存は，腫瘍の再発や再増殖を引き起こす．そこで，腫瘍を形成する細胞の細胞間コミュニケーション(CCC)阻害により腫瘍を崩壊させ，抗がん薬をがん幹細胞に送達させる抗がん戦略を立案した．これまでに，N-結合型糖鎖修飾酵素であるゴルジ体マンノシダーゼ(GM)をCCC阻害の標的酵素とし，GM阻害剤の探索・合成・構造展開を行い，非糖構造を有するAR524を見出し，GM阻害活性・細胞のスフェロイド形成時のCCC阻害活性を報告した．しかし，AR524は目的の活性を示す濃度域と望まない細胞毒性を示す濃度域が近接していた．本研究では，AR524の2級アミンに着目した構造修飾により両活性の分離を試み，培養細胞を用いたGM阻害活性・ハイマンノース型糖鎖の細胞内及び細胞表面における分布変化・CCC阻害活性を評価した．その結果，AR524のアセチル誘導体(AR524Ac)に大幅な細胞毒性の低減と若干のCCC阻害活性の低下が見られ，AR524Acは目的とする活性の分離を一定程度達成した．また，さらなる活性分離を可能とする構造活性相関情報が得られた．</p>

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