第139回東邦医学会例会特別講演:薬物性QT延長症候群:現状と展望

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  • トクベツ コウエン(ダイ139カイ トウホウ イガッカイ レイカイ) ヤクブツセイ QT エンチョウ ショウコウグン : ゲンジョウ ト テンボウ

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抄録

type:TOHO University Scholarly Publication

総説

薬物性QT 延長症候群の発生を予測するためには,生体に投与された薬物が,心臓に分布し,K+チャネルを遮断,その結果QT が延長して,素因のある病的心においてはtorsades de pointes(TdP)という致死性不整脈を起こすまでの各段階を検証する必要があり,それに特化したモデルが必要である.われわれは「非臨床で得られた情報を薬物性QT 延長症候群の臨床へ外挿する」,いわゆる「動物からヒトへのトランスレーショナルリサーチ」としてイヌやサルを用いた慢性房室ブロックモデルを開発し薬物性TdP モデル動物として実用化してきた.これらのモデル動物を用いることで薬物の催不整脈リスクを前臨床段階で検出することが可能になった.最近,われわれは成豚体重10 kg 未満の超小型ミニブタ(登録名:マイクロミニピッグ,Microminipig)を用いて同様の病態を有するモデル動物の開発に成功した.これらイヌ,サル,ブタでの3 種のモデル動物を使い分けることにより,より信頼性の高い安全性薬理試験が可能である.Manynon-cardiac drugs and antiarrhythmic drugs induce repolarization delaybyinhibit-ing a rapid component of delayed rectifier K+currents in the heart. These drugs can cause torsades de pointes (TdP) in some patients, even though the drugs did not result in QT prolongation in preclinical animal experiments or clinical studies. We have extensivelyinvestigated how to better predict the onset of drug-induced TdP in preclinical studies, which has led to the development of 3 animal models of TdP that exhibit chronic atrioventricular block. In a canine model, test substances were administered per os to conscious dogs more than 4 weeks after induction of atrioventricular block, because electrophysiologic, anatomic, histologic, and biochemical adaptations against persis-tent radycardia-induced chronic heart failure are complete within 4 weeks. On the basis of results from pharma-cologicallytreated animals, drugs were classified into high, low, or no risk. High-risk drugs induced TdP at 1 to 3 times the therapeutic dose. Low-risk drugs induced TdP onlyat much higher doses. No-risk drugs did not induce TdP at anydose. In addition, we developed TdP models using cynomolgus monkeys and Microminipigs. These models showed essentiallythesamepathophysiologic adaptations and drug responses as those seen in the canine model.These in vivo TdP model animals will provide important information for identifying the risks of new drugs during pre-clinical development.

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