亜ヒ酸による血管内皮細胞の活性硫黄分子産生酵素CSEの発現誘導機構
書誌事項
- タイトル別名
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- Mechanism of arsenite-induced expression of reactive sulfur species-prducing enzyme CSE in cultured vascular endothelial cells
抄録
<p>【目的】ヒ素は環境汚染物質であり、その慢性的な曝露は動脈硬化症などの血管病変発症のリスク要因になる。ヒ素の血管における毒性発現に活性酸素種（ROS）の産生促進が関与することが知られている。近年の研究により、ROSに対して防御作用を有する生体内物質として活性イオウ分子種（RSS）が注目されている。当研究室では、三価の無機ヒ素（亜ヒ酸）で処理した血管内皮細胞において、RSS産生酵素の1種であるcystathionine γ-lyase（CSE）が発現誘導されることを明らかにしている。本研究では、血管内皮細胞における亜ヒ酸毒性発現へのCSEの関与およびその誘導機構について検討した。【方法】ウシ大動脈血管内皮細胞を亜ヒ酸で24時間処理し、細胞毒性はLDH release assayにより、CSEのmRNAレベルはリアルタイムPCR法により測定した。【結果・考察】siRNA導入によりCSEをノックダウンした細胞を亜ヒ酸で処理したところ、コントロール細胞に比べ亜ヒ酸の毒性が増強されることが判明した。このことからCSEが亜ヒ酸による細胞毒性発現に対して防御的に働くことが示唆された。これまでにCSEの発現調節に関与する転写因子としてNrf2、NF-κB、HIF-1およびATF4が報告されている。そこで、これらの転写因子の活性を阻害剤またはsiRNAによって抑制し、亜ヒ酸によるCSE発現誘導への影響を検討した。その結果、Nrf2のノックダウンはCSEの発現誘導に影響を与えず、NF-κB阻害剤（SC-514）は逆にCSEの発現誘導を促進した。一方、HIF-1のノックダウンは亜ヒ酸によるCSEの発現誘導を部分的に抑制した。本結果から、亜ヒ酸によるCSE発現誘導機構にはHIF-1経路の活性化が一部関与していると考えられる。現在、本誘導機構におけるATF4の関与についても検討中である。</p>
収録刊行物
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- 日本毒性学会学術年会
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日本毒性学会学術年会 50.1 (0), P1-056S-, 2023
日本毒性学会