Splicing modulatorによる細胞傷害リスク低減に向けた評価戦略の構築
書誌事項
- タイトル別名
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- Construction of an Assessment Strategy for Mitigation of Cytotoxicity Risk by Splicing Modulators
抄録
<p>これまで主にタンパク質を標的としてきた創薬において，新規標的としてRNAが注目されている．RNA を標的とする治療戦略にはantisense oligonucleotide，siRNA，CRISPR遺伝子編集，およびスプライシングを修飾する低分子化合物 splicing modulatorなどのいくつかのmodalityが適応される．中でも，splicing modulatorはリード化合物の最適化の際に従来の低分子創薬で得られた知見が利用できるという点で魅力的であることから，各社により開発が進められている． Splicing modulatorには，スプライシングを変更させてシュードエクソンを含めてmRNAを発現させることで正常なタンパク質機能を代替させるものやmRNA不安定化により分解を誘導するもの，あるいは，ミススプライシングを調整して，正常なタンパク質を産生させるものがある．これまでrisdiplamやbranaplam等のsplicing modulatorが開発されてきた．一方で，これらの薬物や類縁化合物は，細胞周期停止を引き起こすことが報告されており，安全性での問題が懸念されている．そこで，我々はsplicing modulatorのリスク低減に向けた評価戦略の構築を試みた．本発表では複数のsplicing modulatorを用いて細胞周期及び分化への影響を評価することで細胞傷害性をプロファイルした結果とともに評価戦略を紹介する．</p>
収録刊行物
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- 日本毒性学会学術年会
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日本毒性学会学術年会 50.1 (0), P3-224-, 2023
日本毒性学会