Studies on the development of vaccine and molecular basis of pathogenicity of avian influenza viruses for chicken

Soda, Kosuke

doi:10.14943/doctoral.k9485

1997年以来、H5またはH7ウイルスの感染に因る高病原性鳥インフルエンザ(HPAI)の発生が続いている。筆者はインフルエンザAウイルスの自然宿主である野生水禽に維持されているH5またはH7ウイルスとHPAIウイルス間でヘマグルチニン(HA)の抗原性が類似していることを示した。本結果に基づき、野生水禽から分離された非病原性鳥インフルエンザウイルスを元に、A/duck/Hokkaido/Vac-1/2004 (H5N1) [Vac-1/04 (H5N1)]、A/duck/Hokkaido/Vac-3/2007 (H5N1)、およびA/duck/Hokkaido/Vac-2/2004 (H7N7)[Vac-2/04 (H7N7)]をワクチン候補株として作出した。ホルマリン不活化したVac-1/04 (H5N1) を100μg皮下接種したマウスは、HPAIウイルスVietnam/1194/2004 (H5N1)の致死量の攻撃に耐過した。Vac-1/04 (H5N1)およびVac-2/04 (H7N7)によって試製したワクチンを接種したニワトリおよびサルは、HPAIウイルスの攻撃に耐過した。以上の結果は野生水禽から分離した非病原性ウイルスがHPAIウイルスに因る感染症に対するワクチン株として有用であることを示している。一方で、ワクチンの濫用はHPAIウイルスの見えない流行拡大を助長する恐れがある。ワクチン接種に依存しHPAI対策の基本である摘発淘汰が疎かとなっている地域では、抗原変異ウイルスの出現を招くと共に、人の感染例が増加している。本研究で確立したワクチン株と流行株間の交差反応性を調べると共に、世界各国が摘発淘汰を基本とした対策を行い、鳥インフルエンザを封じ込める必要がある。H5またはH7ウイルスに因るHPAIに加え、近年低病原性H9N2ウイルスによる鳥インフルエンザの発生がアジア・中近東で続いており、家禽に甚大な被害を及ぼしている。従ってH9ウイルスがH5およびH7ウイルスのように家禽に対する高い病原性を獲得し得るかどうかを確認しておくことは防疫上重要である。本研究において、H9ウイルスのHA開裂部位にHPAIウイルスに見られる塩基性アミノ酸の連続配列を人工的に導入し、さらにヒヨコの気嚢内で10代継代したウイルス、rgY55sub-P10 (H9N2)はニワトリに対して静脈内接種病原性を示した。HA 開裂部位に導入した塩基性アミノ酸、および継代によって起こったアミノ酸の置換がニワトリに対する高い病原性に関与するものと考えられる。rgY55sub-P10 (H9N2)はMDCK細胞における増殖に外来性のトリプシン(ニワトリの呼吸器・腸管に局在)を必要としなかったが、本株を鼻腔内に接種したニワトリはH5ウイルスを接種した場合と異なり全く症状を示さなかった。本結果はニワトリ体内のユビキタスなプロテアーゼによるHAの開裂活性化はウイルスの全身感染に必要であるが、十分条件ではないことを示している。H5ウイルスはH9ウイルスに比べニワトリの血管内皮細胞で効率的に増殖してウイルス血症を引き起こし、さらに脳に侵入して高い病原性を発揮するものと考える。本研究では、H9N2ウイルスが静脈内接種病原性を獲得し得ることを示した。H9ウイルスはニワトリに細菌と共感染すると、鼻腔内接種病原性が増強することが報告されている。HA開裂部位に塩基性アミノ酸の置換変異を有するウイルスが実際に野外のニワトリから分離されており、このようなウイルスが鶏群内で感染を繰り返すことによって、静脈内接種病原性に加え鼻腔内接種病原性を獲得する恐れがあるので、監視を続ける必要がある。本研究で得られた成績は野生水禽および家禽におけるインフルエンザサーベイランスが、1) 環境中のウイルスの抗原性を把握する、2) HPAIに対するワクチン株を得る、3) 新たなHPAIウイルスの出現予測、のために重要であることを示している。

Studies on the development of vaccine and molecular basis of pathogenicity of avian influenza viruses for chicken

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