HLA遺伝子導入マウスを用いたアバカビルによるHLA多型依存的な皮膚毒性発症機構の検討
書誌事項
- タイトル別名
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- Investigation of HLA allotype-specific skin toxicity by abacavir using HLA transgenic mice
抄録
<p>【背景・目的】特異体質薬物毒性の発症リスクとヒト白血球抗原(HLA)多型との関連が多数報告されている。これらの毒性は関連HLA多型による薬物抗原の提示などによって惹起される免疫応答であるが、組織特異的に発症するメカニズムは未だ不明である。本研究では、HLA-B*57:01多型がリスク因子となる抗HIV薬アバカビル(ABC)による皮膚毒性に着目し、皮膚組織におけるHLA多型特異的な薬物応答とそれに伴う抗原ペプチドの産生が皮膚毒性発症に関与しているのではないかと仮説を立て、検討を行った。</p><p>【方法】我々が作出したHLA-B*57:01遺伝子導入マウス(B*57:01-Tg)よりケラチノサイト(KC)を単離して培養し、ABC曝露時のIFN-γやIL-1βといった炎症性サイトカインのmRNA発現量を測定した。また、IFN-γにより誘導され、通常のプロテアソームとは異なる基質特異性を示す免疫プロテアソーム(IP)サブユニットのmRNA発現量も同様に測定した。また、B*57:01-Tgの両耳にABCを皮内投与し、皮膚組織中のIPサブユニットのタンパク質発現量を評価した。</p><p>【結果・考察】ABC曝露時のB*57:01-Tg由来のKCでは、IFN-γやIL-1βのmRNA発現上昇が確認された。さらに、IPサブユニットのmRNA発現上昇も認められた。これらの現象は、同腹仔または陰性対照であるB*57:03-Tg由来のKCでは観察されなかった。また、IFN-γの下流に存在するJAK/STAT1シグナル経路の阻害により、ABC曝露に伴うIPサブユニットのmRNA発現上昇が解除された。次に、ABCを皮内投与したB*57:01-Tgの皮膚組織ではIPサブユニットのタンパク発現量の顕著な上昇が認められた。これは同腹仔では確認されなかった。以上の結果から、HLA-B*57:01を発現するKCにおいて、ABC曝露によって誘導されるIPが、特異的な抗原ペプチドの産生を介して皮膚毒性を惹起していることが示唆される。</p>
収録刊行物
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- 日本毒性学会学術年会
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日本毒性学会学術年会 47.1 (0), P-62S-, 2020
日本毒性学会
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詳細情報 詳細情報について
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- CRID
- 1390004222614884224
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- NII論文ID
- 130007898350
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- 本文言語コード
- ja
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- データソース種別
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- JaLC
- CiNii Articles
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- 抄録ライセンスフラグ
- 使用不可