HLA多型特異的な薬物性の免疫毒性発症に対する免疫寛容系の関与
書誌事項
- タイトル別名
-
- Involvement of immune tolerance systems in the onset of HLA allele-specific drug-induced immunotoxicity
抄録
<p>【目的】近年、免疫の関与する特異体質薬物毒性（IDT）の発症リスクとヒト白血球抗原（HLA）多型との関連が多数報告されている。我々はこれまでに、抗HIV薬アバカビルが関与したIDTによる皮疹発症に焦点を当て、キメラ型HLA-B*57:01遺伝子導入マウス（B*57:01-Tg）を用いることで、アバカビルの耳介局所曝露によってIDTが評価可能であることを報告してきた。しかし、アバカビルを継続的に経口投与しても、臨床で報告されている皮膚傷害にまで発展することはなく、原因として制御性T細胞、PD-1などの免疫寛容系が毒性惹起の障壁となっていることが予想された。そこで本研究では、PD-1遺伝子を欠損させたB*57:01-Tg（B*57:01-Tg/PD-1-/-）を樹立し、そこにさらに制御性T細胞を含むCD4+ T細胞の除去を行うことで、アバカビルをモデル薬物としたHLA多型依存的なIDTへの免疫寛容系の関与を検討した。</p><p>【方法】抗CD4抗体を、B*57:01-Tg及びその同腹子（LM）、B*57:01-Tg/PD-1-/-及びその同腹子（PD-1-/-）に投与し、CD4+ T細胞を除去した。これらのマウスにアバカビル混餌（1%（w/w））を一週間与えた際の皮膚障害を観察し、また各検体のリンパ節に含まれるCD8+メモリーT細胞（CD8+CD44highCD62Llow）の割合とその細胞集団におけるPD-1発現量を測定した。</p><p>【結果・考察】CD4+ T細胞の除去下では、アバカビルの投与時にB*57:01-TgにおいてLMと比べてリンパ節中のCD8+ メモリーT細胞の増加が認められ、さらにその細胞集団におけるPD-1発現量の増加も確認された。また、CD4+ T細胞を除去したB*57:01-Tg/PD-1-/-では、B*57:01-Tgと比較して、アバカビルの投与によって顕著なCD8+ メモリーT細胞の増加が確認され、皮膚の発赤も観察された。PD-1-/-のみでは、アバカビル投与による変化は認められなかった。以上の結果から、アバカビルによるIDTの発症抑制には、CD4+ T細胞に加えてPD-1も関与していることが示唆された。HLAを導入したモデルマウスでIDTを鋭敏に評価するためには、CD4+ T細胞の除去に加えてPD-1による免疫寛容系の排除も必要であると考えている。</p>
収録刊行物
-
- 日本毒性学会学術年会
-
日本毒性学会学術年会 47.1 (0), P-61E-, 2020
日本毒性学会
- Tweet
詳細情報 詳細情報について
-
- CRID
- 1390004222614894080
-
- NII論文ID
- 130007898355
-
- 本文言語コード
- ja
-
- データソース種別
-
- JaLC
- CiNii Articles
-
- 抄録ライセンスフラグ
- 使用不可