Detection of drug-induced liver injury by reactive acylglucuronides or mitochondrial DNA polymerase gammma inhibitors using human hepatocyte spheroid cultures.

Katagi Jun, Matsumoto Norihito, Kaneda Shinya, Yoshioka Yuichiro, Nagao Takuya, Kusumoto Kumiko, Kakiki Motoharu, Otsuji Makiko, Jomura Tomoko, Ozeki Emiko, Ikeya Takeshi, Nagai Daichi, Ueda Tadayoshi, Yahiro Kanji, Tamura Tomoko, Ohta Kunihiro, Wada Kazuteru, Naito Kazushi, Ohkura Takako, Iwai Hisakazu

doi:10.14869/toxp.38.0.20161.0

非ステロイド性抗炎症剤などのカルボン酸を有する薬物が肝臓でグルクロン酸抱合を受けて生成する反応性代謝物のアシルグルクロニドは，肝臓組織蛋白等に共有結合することにより肝障害を誘発することが推定されている．また，抗ウイルス剤として用いられるヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬は，ヒトミトコンドリアのDNA合成酵素（DNA polymerase γ）も阻害するため，長期に投与するとミトコンドリア障害が原因で肝障害を引き起こすことが知られている．これらの薬物群の中には，一旦上市されて多くの患者に使用されることにより，重篤な肝障害の発現が明らかとなり，市場から撤退した薬剤がある（ibufenac, fenclofenac, fialuridine, etc.）．これらの薬剤性肝障害は動物実験や培養肝細胞等を用いたin vitro試験では，その毒作用は殆ど検出されないのが実情である．　近年，細胞懸濁液を播種するだけで3次元構造を容易に形成することができる培養ツール（トランスパレント社のCell-ableやSTEMバイオメソッド社のマイクロスフェアアレイ）が開発されてきた．これらの新しい細胞培養基材を用いたヒト肝細胞のスフェロイド培養により，3次元構造によって代謝機能を維持した状態で長期間の肝細胞の培養維持が可能となってきた．本研究は，ヒト肝細胞スフェロイド培養による薬物代謝能を維持した状態での長期培養により，反応性代謝物アシルグルクロニドやDNA polymerase γ阻害作用に基づく肝障害を検出することを試みた．現在，いくつかの面白い結果が得られつつあり，複数施設での試験結果と併せてスフェロイド評価系の有用性を報告したい．

Detection of drug-induced liver injury by reactive acylglucuronides or mitochondrial DNA polymerase gammma inhibitors using human hepatocyte spheroid cultures.

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