ヒト乳癌細胞株MCF-7細胞に対するaromatase阻害剤の増殖抑制効果

estrogen依存性腫瘍である乳癌, 子宮内膜癌などに対する抗腫瘍薬物療法としてestrogen生合成酵素であるaromataseの阻害剤が有用と考えられ, 乳癌では以前よりaminoglutethimide (AG) が欧米で使用されている。しかしAGは他のcholesterol系の酵素も阻害するためaromataseに選択的な副作用の少ない他の薬剤の開発, 臨床治験がすすめられている。閉経期の腫瘍増殖におけるaromataseの作用機序としては末梢の組織におけるestrogenの生成に寄与していること以外あまり知られていない。そこで今回estrogen receptor (ER) 及びaromatase活性を有するヒト乳癌培養樹立細胞株MCF-7をモデルとして用い, 腫瘍細胞の細胞増殖におけるaromataseの関与並びにaromatase阻害剤の効果につき検討した。細胞増殖は〔^3H〕thymidineの取り込みにより細胞のDNA合成能を通して測定した。生理的濃度のestradiol, estrone, testosterone (T) 及びandrostenedione (Δ_4A) により, DNA合成能は増加したが, estrone sulfate, dihydrotestosterone (DHT) では生理的濃度より高濃度でのみ増加がみられた。T及びDHTによるDNA合成能の増加はtamoxifenにより抑制されたが, androgen receptor (AR) の阻害剤であるcyproterone acetate (CPA) による抑制は受けなかった。このことはT及びDHTによる細胞増殖がARではなくERを介した効果発現と考えられた。またT及びΔ_4AによるDNA合成能の増加はaromatase阻害剤であるaminoglutethimide (AG) 及び14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione (14α-OHAT) により抑制を受けたが, nonaromatizable androgenであるDHTによるDNA合成能の増加はaromatase阻害剤による抑制を受けなかった。つまりandrogenが腫瘍細胞内のaromataseによりestrogenに変換されMCF-7の腫瘍増殖に部分的に寄与していることが明らかとなった。また腫瘍増殖抑制にaromatase阻害剤の有用性が示唆された。
MCF-7 cell line is a model for estrogen-dependent tumors that have both aromatase activity and estrogen receptor. We studied the contribution of aromatase to cell growth and DNA synthesis by means of aromatase inhibitors. MCF-7 cells were cultured in phenol red-free medium containing 10% charcoal-treated fetal bovine serum and test reagents for 96 hours and pulse-labeled with [^3H]thymidine for 1 hour. Physiological concentrations of estradiol, estrone, testosterone (T) and androstenedione (Δ_4A) increased [3H]thymidine incorporation. Stimulation by T or dihydrotestosterone (DHT) was reduced by tamoxifen, but not by androgen receptor blocker cyproterone acetate, suggesting that T and DHT stimulated cellular proliferation via estrogen receptor but not via androgen receptor. Stimulation by T or Δ_4A was reduced by aromatase inhibitors (aminoglutethimide and 14α-hydroxy-4-androstene-3,6,17-trione), but stimulation by nonaromatizable DHT was not reduced by aromatase inhibitors. These results have suggested that estrogens which are biosynthesized from androgens by the intracellular aromatase play a significant role in growth stimulation of MCF-7 cells and that aromatase inhibitors block this pathway. These methods are useful in assessing the ability of aromatase inhibitors to suppress cell growth.

収集根拠 : NII-ELS
資料形態 : テキストデータ
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著者所属: 京都府立医科大学産婦人科学教室
Affiliation: Department of Obstetrics and Gynecology, Kyoto Prefectural University of Medicine